中縫背核內5-HT1受體在帕金森病中的調節作用

曹健，張謹，呂書軒，常晉瑞

（1.西安醫學院基礎醫學部生理教研室，陜西西安710021；2.西安交通大學醫學部生理學與病理生理學系，陜西西安710061）

中縫背核內5-HT1受體在帕金森病中的調節作用

曹健1，張謹2，呂書軒2，常晉瑞1

（1.西安醫學院基礎醫學部生理教研室，陜西西安710021；2.西安交通大學醫學部生理學與病理生理學系，陜西西安710061）

帕金森病主要病理改變是黑質致密部的DA能神經元變性壞死，同時伴隨有DRN中5-HT神經元缺失以及5-HT釋放量減少。主要是通過相關的5-HT1受體對5-HT能神經元的活動起負反饋抑制作用。也可以通過與5-HT能神經元有突觸聯系的抑制性的中間神經元，間接促進其功能活動。

5-HT1受體；中縫背核；帕金森病

帕金森病(Parkinson's disease，PD)是一種以運動系統損害為主的神經變性疾病，其主要病理學改變是黑質致密部(substantia nigra pars compacta，SNc)的多巴胺(dopamine，DA)能神經元變性壞死導致紋狀體DA含量顯著降低，從而引起的基底神經節的功能紊亂[1-2]。PD的主要病理改變是黑質致密部多巴胺(dopamine，DA)能神經元的變性壞死，導致紋狀體的DA含量顯著減少，進而導致基底神經節環路的功能紊亂，從而引起PD的運動系統癥狀。其另一重要病理變化是神經元胞質中出現一種嗜酸性包涵體路易小體。路易小體不僅出現在SNc，還可見于其他腦區，包括皮層、下丘腦、杏仁核、藍斑、嗅球、迷走神經核、外周自主神經系統等[3]。研究表明，這些區域路易小體的出現可能與PD的非運動癥狀相關[2]。

1 DRN的神經解剖學聯系

在腦內，5-羥色胺(5-hydroxytryptamine，5-HT)能神經元主要集中在腦干的中縫核團，其中中縫背核(dorsal raphe nucleus，DRN)是腦內5-HT能神經元的主要聚集地之一，含有大量的密集的5-HT能神經元以及5-HT受體。DRN接受的傳入投射復雜多樣，它們共同調節DRN內5-HT能神經元的電活動及5-HT的釋放。支配調節DRN中5-HT神經元的纖維的主要區域包括有內側前額葉皮質(the medial prefrontal cortex，mPFC)、外側韁核(the lateral habenula，LHB)、藍斑核(locus coreuleus，LC)、一些中腦的區域比如中腦黑質(the substantia nigra，SN)以及中腦導水管周圍灰質(the periaqueductal gray matter，PAG)和一些下丘腦(hypothalamic，HTL)部分。主要的神經遞質包括來自LC的去甲腎上腺素(noradrenaline，NA)、來自mPFC的谷氨酸(glutamate，Glu)、來自從HTL和PAG投射而來的γ-氨基丁酸(γ-aminobutyric acid，GABA)能神經遞質。從SN和腹側被蓋區(ventral tegmental area，VTA)還有纖維投射支配DRN中的DA能神經元[4]。

2 DRN中5-HT1受體的分布

在神經系統內，5-HT是廣泛存在于中樞神經系統中的一種單胺類神經遞質，主要通過與5-HT受體結合發揮生物學效應。5-HT受體在腦內分布廣泛，參與調節機體的多項生理機能。根據其分子結構及藥理學特性，可分為七個家族(5-HT1～5-HT7)，包括至少14種不同的受體亞型[5-6]。除5-HT3受體為配體門控離子通道型受體外，其余都是七次跨膜的G蛋白耦聯受體。其中5-HT1受體分為5-HT1A、5-HT1B、5-HT1D、5-HT1E和5-HT1F五種亞型，與細胞膜上的Gi/o蛋白結合，激活后抑制環磷酸腺苷(cyclic adenosine 3',5'-monophosphate，cAMP)的生成。大量證據表明5-HT1A、5-HT1B、5-HT1D受體對于DRN中5HT的釋放起重要的調節作用，而5-HT1E和5-HT1F受體作用尚不明確[7]。

2.15 -HT1A受體5-HT1A受體在腦內分布最為廣泛，在DRN內5-HT能神經元和GABA能神經元都有高密度5-HT1A受體，其更多表達于5-HT能神經元的胞體和樹突上，作為自身受體調節5-HT能神經元的活動及5-HT的合成和釋放。5-HT1A受體可通過G蛋白與K+通道相連，激活5-HT1A受體可使K+通道活動增強而使細胞產生超極化，從而抑制5-HT能神經元的電活動，并減少5-HT纖維末梢在胞體周圍及投射區域的釋放[8]。研究發現該受體激活后可以緩解焦慮和抑郁的癥狀。此外還與認知功能、體溫、攝食和性行為的調節有關[9-10]。

2.25 -HT1B受體5-HT1B受體在腦內主要表達于蒼白球和黑質致密，在DRN中也有大量表達，該受體激活后可抑制突觸后電位產生，引起5-HT和乙酰膽堿等遞質的釋放減少，參與調節情緒、認知功能、體溫、疼痛和攝食等功能。在DRN中5-HT1B受體可作為自身受體存在于5-HT能神經元的軸突末梢，也可以以異身受體表達于非5-HT能神經元的突觸前膜上[11]。可分別通過5-HT能神經元表面的自身受體或者非5-HT能神經元的異體受體兩種途徑，調節5-HT以及其他包括乙酰膽堿、去甲腎上腺素、DA、GABA、Glu等神經遞質的釋放。現有證據表明5-HT1B受體的活動主要更主要是通過與5-HT有突觸聯系的抑制性的中間神經元，間接促進其功能活動[11-12]。

2.35 -HT1D受體大鼠體內的5-HT1D受體主要分布于SN、蒼白球、尾狀核、殼核、海馬和皮層，在DRN內也有適度表達，受體激活后通過抑制cAMP而減小突觸后電位的產生。該受體與5-HT1B受體在功能上有著相似的效應，同時對5-HT1B受體起協同作用。激活5-HT1D受體后可使腦內5-HT、GABA、Glu釋放減少。選擇性5-HT1D受體激動劑舒馬曲坦能有效的抑制DRN中5-HT遞質的釋放。

3 PD狀態下DRN中5-HT1受體的功能變化

DRN內神經元的活動由核團內5-HT遞質的釋放來調節[13]，而5-HT受體可作為自身受體存在于5-HT能神經元對5-HT能神經元的活動起負反饋抑制作用。其中5-HT1A受體主要位于神經元的胞體，而5-HT1B受體則位于神經元的軸突末梢，5-HT1D受體也主要位于軸突末梢也包括部分樹突。同時也可以通過存在于非5-HT能的中間神經元上的異身受體進而對5-HT遞質的釋放產生調控。通過研究發現，三種受體在5-HT與非5-HT能神經元都有所表達，但5-HT1A受體以自身受體為主，而5-HT1B與5-HT1D受體更主要通過異身受體發揮調節作用。

PD主要的病理學變化是SNc內的DA能神經元的變性缺失，此外包括NA、乙酰膽堿和5-HT等遞質系統也都受到影響[14-15]。PD狀態下，中縫核群的5-HT能神經元丟失，且5-HT能神經元內出現路易小體，最終引起5-HT遞質水平的下降[16-17]。尤其是來自mPFC的谷氨酸能神經纖維的投射，對DRN 5-HT能神經元的活動及5-HT遞質的釋放發揮重要的調節作用[18]。在6-OHDA單側損毀SNc的PD大鼠，其VTA的DA能神經元可減少，D1、D2受體的下調減弱了DA能傳入對mPFC錐體神經元的抑制作用，使mPFC的錐體神經元過度興奮。mPFC傳入活動增強，使DRN中5-HT能神經元的興奮，增加了DRN中5-HT遞質的釋放。5-HT遞質釋放的增多可通過與5-HT1A自身受體結合從而抑制了5-HT能神經元自身或其他5-HT能神經元的活動，同時5-HT遞質還可與5-HT能神經元樹突及軸突上的5-HT1B和5-HT1D受體結合抑制突觸后電位產生，引起5-HT等遞質的釋放減少。另一方面mPFC興奮了以GABA能為主的中間神經元，通過與中間神經元存在的5-HT1B、5-HT1D以及GABAA等受體結合，對周圍的5-HT能神經元產生抑制作用。此外，5-HT轉運體可將細胞間隙的5-HT重攝取，從而降低胞外5-HT濃度，在5-HT神經遞質的微調中起重要作用。而在PD早期，患者中縫核團等多個腦區中5-羥色胺轉運體水平顯著降低[19]，5-HT的再攝取活動受到抑制，從而降低了5-HT遞質的釋放(見圖1)。

圖1mPFC錐體神經元與DRN 5-HT能神經元投射示意圖注：Pyr，Pyramidal neurons錐體神經元。

當然，PD狀態下，DRN中還出現其他受體的活動變化包括5-HT2、5-HT7和GABAA受體等，均對5-HT遞質活動產生重要的調節作用，但5-HT1受體特別是5-HT1A表達量最高，在其中起著關鍵性的調節作用。

4 展望

PD狀態下，DRN內出現5-HT神經元缺失的同時遞質釋放量減少，相關受體功能活動產生變化，其中5-HT1A、5-HT1B、5-HT1D受體發揮著重要的調節作用，與PD的發生及相關癥狀的產生密切聯系，對5-HT1受體的關注和研究有望對PD的預防與治療提供新的思路。

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Role of dorsal raphe nucleus 5-HT1 receptor in regulating Parkinson's disease.

CAO Jian1,ZHANG Jin2,LV Shu-xuan2,CHANG Jin-rui1.
1.Department of Physiology,School of Basic Medical Science,Xi'an Medical University, Xi'an 710021,Shaanxi,CHINA;2.Department of Physiology and Pathophysiology,Xi’an Jiaotong University Health Science Center,Xi'an 710061,Shaanxi,CHINA

The main pathological change in Parkinson's disease involves the degenerative necrosis of DA neurons in substantia nigra pars compacta,accompanied by the loss of 5-HT neurons in the DRN and a decrease in 5-HT release.It mainly results from the inhibitory feedback control of 5-HT neurons through relevant 5-HT1 receptors,or the indirect functional promotion via a proposed synaptic connection 5-HT-mediated inhibitory interneuronal neurons.

5-HT1 receptor;Dorsal raphe nucleus;Parkinson's disease

R742.5

A

1003—6350（2017）11—1816—03

2017-03-17)

10.3969/j.issn.1003-6350.2017.11.032

陜西省教育廳專項科研計劃項目（編號：15JK1616）；西安醫學院配套基金項目（編號：2016PT05）；西安醫學院博士科研啟動基金項目（編號：2015DOC01）；西安醫學院學科建設經費

曹健。E-mail：littlegrass123@163.com