肌萎縮側索硬化合并垂體腺瘤1例并文獻復習

袁小闖 韋 星 楊帥凱 王炳浩 蘇魏巍 楊偉民 滕軍放

鄭州大學第一附屬醫院神經內科 鄭州 450052

肌萎縮側索硬化合并垂體腺瘤1例并文獻復習

袁小闖 韋 星 楊帥凱 王炳浩 蘇魏巍 楊偉民 滕軍放△

鄭州大學第一附屬醫院神經內科 鄭州 450052

目的 通過1例肌萎縮側索硬化合并垂體腺瘤病例報道并文獻復習，探討其發病的病理機制，以便找到針對病因的治療方法。方法 分析我院收治的1例肌萎縮側索硬化合并垂體腺瘤病例資料并查閱國內外文獻。 結果 肌萎縮側索硬化發病機制可能與胰島素樣生長因子1有關。 結論 肌萎縮側索硬化的發病機制可能與胰島素樣生長因子1有關，具體發病機制需要進一步的研究。

肌萎縮側索硬化；垂體腺瘤；肢端肥大癥；胰島素樣生長因子1

肌萎縮側索硬化是嚴重的神經系統變性疾病，具有嚴重的致殘和致命性。主要累及脊髓前角細胞、腦干運動神經核團及椎體束。國外報道的一些罕見病例中，高胰島素血癥、甲狀腺功能亢進及甲狀旁腺功能亢進伴隨著一些肌萎縮側索硬化相似的癥狀和體征。 但肌萎縮側索硬化合并垂體腺瘤國內外報道很少，研究其相關機制不是十分明確。現報道我院收治的1例肌萎縮側索硬化合并垂體腺瘤的患者，歸納其行垂體腺瘤術及口服溴隱亭藥物治療前后的臨床變化，分析其潛在病理機制，提高對疾病的認識。

1 臨床資料

患者男性，42歲，主因“四肢無力6個月余”于2015-12-12收住我院神經內科。患者6月余前無明顯誘因出現雙下肢無力、僵硬，上下樓梯時明顯，生活可基本自理。4個月前患者自覺左上肢無力，雙下肢無力較前加重，并自覺有“肉跳感”，至當地醫院就診，行頭頸部磁共振提示“頭部磁共振未見異常，頸椎間盤突出”。考慮“頸椎病”，給予營養神經藥物治療，癥狀未見減輕。2個月前患者可上4層樓梯，近2周患者僅可上2層樓梯即感覺肌肉無力、酸痛。患者自發病來以來，偶有肢體近端肉跳感，肢體力弱無晨輕幕重現象，無明顯肢體麻木、胸腹部束帶感，無吞咽困難及尿便障礙。患者出生發育快于健康同齡兒，既往高血壓2 a，未規律服用降壓藥物；糖尿病4月，未正規治療。父母非近親結婚，有1姐1弟1妹2子均體健。入院體檢：血壓 147/95 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，肢端肥大癥體貌，心肺腹檢查未見明顯異常。意識清楚，語言流利，高級皮質功能正常。眼瞼無下垂，眼球運動充分，雙側鼻唇溝對稱，舌肌未見萎縮，余腦神經檢查未見明顯異常。雙上臂及雙手掌大小魚際肌萎縮，左上肢肌力Ⅳ級，右上肢肌力Ⅴ級，雙下肢肌力Ⅳ級，四肢肌張力痙攣性增高，雙上肢腱反射增強(+++)，雙下肢腱反射亢進(++++)，踝陣攣陽性，雙側巴賓斯基征陽性。四肢深淺感覺檢查未見明顯異常。共濟失調檢查未見明顯異常。入院生化檢查示：血常規、肝腎功能、紅細胞沉降率、C反應蛋白、甲狀腺功能及抗體、抗核抗體均未見明顯異常。胰島素樣生長因子1：948 ng/mL↑(101～267 ng/mL)，促黃體生成素、促卵泡激素、雌二醇未見異常，睪酮：1.58 ng/mL↓(1.75～7.81 ng/mL)，泌乳素：18.97 ng/mL↑(2.64～13.13 ng/mL)。肌電圖示廣泛神經源性損害，可見束顫電位和正銳波，病變涉及頸胸腰骶段運動神經。頸髓磁共振未見明顯異常，頭部垂體薄層掃描示鞍區占位性病變，考慮垂體瘤。頭DTI示雙側皮質脊髓束、雙側內側丘系延髓段稀疏，額葉層面少量纖維束中斷。見圖1。依據E1 Escorial 會議制定的ALS診斷標準及Airlie House ALS診斷標準，診斷為：(1)肌萎縮側索硬化；(2)垂體瘤；(3)高血壓1級低危；(4)Ⅱ型糖尿病。患者于2016-01行垂體瘤γ刀手術及口服溴隱亭治療。2016-05因肢體無力癥狀加重再次我科住院，檢查：血壓 130/80 mmHg，肢端肥大癥體貌，心肺腹檢查未見明顯異常。意識清楚，語言流利，高級皮質功能正常。眼瞼無下垂，眼球運動充分，雙側鼻唇溝對稱，舌肌未見萎縮，余腦神經檢查未見明顯異常。雙上臂及雙手掌大小魚際肌萎縮，左上肢肌力Ⅳ-級，右上肢肌力Ⅳ級，雙下肢肌力Ⅳ-級，四肢肌張力減低，雙上肢腱反射增強(+++)，雙下肢腱反射亢進(++++)，踝陣攣陽性，雙側巴賓斯基征陽性。四肢深淺感覺檢查未見明顯異常。共濟失調檢查未見明顯異常。復查肌電圖仍符合廣泛神經元性損害。

圖1 A：垂體占位磁共振T1低信號； B：垂體占位磁共振T2高信號； C、D頭部DTI示皮質脊髓束、皮質腦干束稀疏、部分中斷

2 討論

肌萎縮側索硬化是運動神經元病中最常見的一種類型，于1830年由Bell首次對該病患者臨床表現做過描述，1896年法國神經病學家Charcot對該病的臨床及病理做了明晰的闡述。該病病程短(3～5 a)，致殘致死率高，60%在起病3 a內死亡[1]。本病主要累及脊髓前角細胞、腦干運動神經核團及椎體束。

病因及發病機制不明，暴露于毒素和重金屬、病毒感染、DNA修復機制缺陷、免疫系統功能紊亂、代謝異常和內分泌功能紊亂是潛在因素。國外文獻統計，5%～10%的肌萎縮側索硬化患者具有家族遺傳性，成人型主要為常染色體顯性遺傳，青年型為常染色體顯性或隱性遺傳。約25%突變致病基因中為編碼銅鋅超氧化物歧化酶的基因，定位于21號染色體長臂21q22.1-22.2，目前已發現至少160種突變，近年有證據顯示基因突變產生毒性蛋白從多方面影響運動神經元功能[2]。目前發現一種青少年起病的常染色體隱性遺傳家族性肌萎縮側索硬化患者是由編碼alsin蛋白的基因突變導致。發現的另一種常染色體隱性遺傳家族性肌萎縮側索硬化與senataxin基因突變有關。然而，在大多數散發性的肌萎縮側索硬化患者，未發現與遺傳因素有十分明確的關系。有證據表明，肌萎縮側索硬化發病可能有免疫機制參與，外周血及腦脊液可以檢測出抗神經元結構組分抗體，腦脊液中抗體水平高于血清，用患者血清對神經元培養有毒害作用。尸檢發現肌萎縮側索硬化患者的脊髓及大腦運動皮質有大量的星型細胞或小膠質細胞，血管周圍和運動前腳可見T淋巴細胞浸潤。也有報告表明，肌萎縮側索硬化與中毒因素有關，曾有報告表明重金屬中毒患者并發有脊髓性和根性運動癥狀的報告。但無直接證據表明重金屬中毒可直接導致本病。肌萎縮側索硬化的主要病理表現為腦干運動神經核團的神經元細胞及脊髓前角細胞缺失，頸椎的大運動神經元細胞變性早期顯著出現。運動神經元顯示軸突變性、脫髓鞘、軸突側支形成，大的髓鞘纖維不成比例的缺失。

肌萎縮側索硬化大部分在50歲后起病，30歲前發病較少見，男性發病率高于女性一倍，起病較為隱匿，進展緩慢，早期以遠端肢體無力起病，手指活動無力笨拙，不能完成精細動作，之后發現手部肌肉萎縮，如大小魚際肌、蚓狀肌、骨間肌等萎縮，并逐漸向前臂、上臂、肩部肌群發展，表現為無力、萎縮及肌束顫動。體征早期表現為肌無力和肌萎縮，遠端重于近端，腱反射可異常亢進，病理征陽性，上肢腱反射減弱或消失提示頸膨大前腳細胞嚴重受損。括約肌障礙比較少見，可出現呼吸機受累，長期臥床，呼吸困難，咳嗽無力，死于肺部感染。有些病例可合并癡呆出現[3]，但無意識障礙。具有家族遺傳性的患者起病早，生存期短。

肌萎縮側索硬化的診斷必須具有臨床、電生理或神經病理下運動神經元損害的證據，排除可以解釋臨床和電生理特征的其他疾病。主要與頸椎型頸椎病、多灶性運動神經元病、平山病、脊髓型肌萎縮癥、脊髓空洞癥、良性肌束震顫、多發性硬化、包涵體肌炎、脊髓腫瘤等鑒別診斷。臨床確診的肌萎縮側索硬化要確定腦、頸、胸、腰骶神經支配區中的3個區域存在上下運動神經元損害臨床證據。肌電圖表現為肌肉放松時的廣泛纖顫電位及正銳波，以及束顫電位和主動收縮時的電位時限增寬、波幅增大。

該例患者肌肉萎縮，肌張力增高，腱反射亢進，錐體束征陽性，肌電圖示廣泛神經源性損害，頭部DTI成像示皮質脊髓束稀疏，符合原始和修訂EL Escoliar ciriteria 臨床確診肌萎縮性側索硬化癥的標準。患者頭部垂體高分辨率磁共振示垂體占位、垂體腺瘤，及患者有肢端肥大癥的體征，符合垂體腺瘤的診斷。本例病例是ALS患者合并垂體瘤，在藥物溴隱亭及放射治療垂體瘤后，患者肢體的肌張力增高的癥狀有所緩解，肌無力及肌萎縮癥狀較治療前加重。其病理機制可能與垂體分泌的某種物質有關。查閱國內外的文獻，報道ALS合并內分泌疾病的病例不是很多。國外報道的一些罕見病例中，高胰島素血癥、甲狀腺功能亢進、甲狀旁腺功能亢進伴隨著一些ALS相似的癥狀。此外，有很多研究者注意到ALS患者中胰島功能存在障礙。2007年雅典Evangelia Kararizou報道1例診斷為ALS的患者合并有垂體腺瘤的患者在接受溴隱亭治療3個月后患者的ALS癥狀有所緩解[4]。也有一些患者并發惡性腫瘤，在腫瘤好轉時ALS的癥狀亦有緩解。2010年Mondok等[5]報道1例垂體微腺瘤合并ALS的患者在垂體瘤切除術后病情快速進展，最后死于呼吸衰竭。推測病情的進展加速與胰島素樣生長因子1有關。胰島素樣生長因子1是一種可作用于多種組織和器官的多向蛋白，可提高神經細胞生長存活率，介導神經細胞生長，已應用于生長發育不良、骨質疏松癥、糖尿病等的治療。目前對于胰島素樣生長因子1和ALS的關系研究還不是十分明確。緱元沖等[6]認為胰島素樣生長因子1治療ALS的體外實驗和體內實驗效果顯著。近年來有些研究認為血清和腦脊液中的胰島素樣生長因子1水平不成線性先關，考慮與血腦屏障有關系。Bilic等[7]研究35例運動神經元病患者和40例健康者比較腦脊液中胰島素樣生長因子1的含量，發現患有運動神經元者胰島素樣生長因子1含量明顯減少。胰島素樣生長因子1治療ALS的效果臨床試驗做的較少，缺少大規模的多中心隨機對照研究。應當加強對ALS發病機制的研究，以便找到新的藥物作用靶點，改善疾病的預后。

[1] 楊瓊，樊東升．肌萎縮側索硬化癥臨床診斷進展[J]．中國現代神經疾病雜志，2012，6(12)：245-251．

[2] 張華綱，唐璐，張楠，等．中國家族性肌萎縮側索硬化患者SOD1基因突變與臨床表型研究[J]．中華神經科雜志，2012，45(7)：453-458．

[3] 樊東升．重視ALS患者的認知和行為損害[J]．中華神經科雜志，2010，43(9)：603-606．

[4] Evangelia Kararizou，Elevtherios Stamboulis，Ioannis Ma-rkou，et al．Amyotrophic lateral sclerosis and prolactinoma[J]．Functional Neurology，2007，22(1)：39-41．

[5] Mondok A1，Aranyi Z，Kovacs GG，et al．Rapid progression of amyotrophic lateral sclerosis in an acromegalic patient after surgical resection of a growth hormone-producing pituitary adenoma．[J]．Neurologist，2010，16(5)：315-318．

[6] 緱元沖，李春巖．胰島素樣生長因子-1 系統和肌萎縮側索硬化[J]．腦與神經疾病雜志，2006，14(6)：468-469．

[7] Bilic E，Bilie E，Rudan I，et al．Comparison of the growth hormone，IGF-I and insulin in cerebrospinal fluid and serum between patients with motor neuron disease and healthy controls[J]．Eur J Neuro，2006，13(12)：13 400．

(收稿2016-11-02)

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1673-5110(2017)05-0142-03

△通訊作者：滕軍放，男，主任醫師、教授、博士生導師，鄭州大學第一附屬醫院內二醫學部主任，神經內科二病區主任，E-mail：13838210077@163.com