不同的TACE化療劑量對肝癌患者血清纖維化指標和生存率的影響

何敬波 雷 琳 袁 佳 劉暉杰 張凌云

?

不同的TACE化療劑量對肝癌患者血清纖維化指標和生存率的影響

何敬波 雷 琳 袁 佳 劉暉杰 張凌云

目的 評價不同肝動脈栓塞化療(TACE)藥物劑量對原發(fā)性肝癌(HCC)患者肝纖維化指標和遠期預(yù)后的影響。方法 選取接受TACE治療的中晚期HCC患者58例，按隨機數(shù)據(jù)表法分為常規(guī)劑量組30例和低劑量組28例，分別給予不同劑量表柔比星進行化療，比較2組術(shù)后肝纖維化指標和遠期預(yù)后。結(jié)果 所有患者均順利完成TACE，無1例出現(xiàn)術(shù)中大出血、肝衰竭和死亡。2組術(shù)前肝纖維化指標組間比較均無統(tǒng)計學(xué)差異(P>0.05)，TACE術(shù)后均有一定程度升高，與術(shù)前相比差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；常規(guī)劑量組HA、PCⅢ和C-Ⅳ上升高于低劑量組(P<0.05)，但LN組間比較無統(tǒng)計學(xué)差異(P>0.05)。2組中位生存時間分別為34和29個月，至隨訪結(jié)束常規(guī)劑量組和低劑量組分別有46.7%(14/30) 和60.7%(17/28)病例存活；常規(guī)劑量組1年、2年、3年生存率分別為89.70%、76.80%和34.00%，低劑量組1年、2年、3年生存率分別為84.50%、57.10%和40.00%，組間比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.712)。結(jié)論 低劑量的化療藥物對肝纖維化指標和臨床預(yù)后的影響與常規(guī)劑量基本相同，建議臨床選擇低劑量進行治療，但更確切的療效需要大樣本臨床研究證實。

原發(fā)性肝癌；肝動脈栓塞化療；表柔比星；遠期預(yù)后

(ThePracticalJournalofCancer,2017,32:444～447)

肝動脈栓塞化療(transcatheter arterial chemoembolization,TACE)是目前臨床上治療原發(fā)性肝癌(HCC)主要的方法之一，尤其對于無法手術(shù)切除的HCC病例是一線治療手段[1]。TACE最常見的不良反應(yīng)包括上消化道出血、肝衰竭、肝硬化、肺栓塞和膽囊炎，而不良反應(yīng)的嚴重程度主要與TACE次數(shù)和藥物劑量相關(guān)。降低TACE不良反應(yīng)的常用方法是修改化療藥物用藥方案。日本學(xué)者Iwazawa[2]認為低劑量的表柔比星可能減少不良反應(yīng)，特別是肝纖維化的程度。盧偉等[3]最早在國內(nèi)開展小劑量化療藥物治療探索，表明TACE 后肝纖維化形成與術(shù)中化療藥物用量有關(guān)。后期李紅等[4]進一步證明小劑量化療藥物組肝纖維化指標低于常規(guī)劑量組，而2組近期療效相當，但目前尚未有研究比較不同化療劑量TACE術(shù)后遠期療效。本研究納入部分患者比較不同劑量化療方案對肝纖維化的影響，同時隨訪患者的遠期療效。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇在我院腫瘤科就診的HCC患者，入選標準：①年齡40～70周歲，男女不限；②經(jīng)病理組織學(xué)和(或)細胞學(xué)檢查診斷為HCC，不能或不愿意進行手術(shù)切除的中晚期患者；③Karnofsky評分≥60分；④既往未進行過放化療或其他抗腫瘤治療；⑤了解研究內(nèi)容并簽署知情同意書。排除標準：①嚴重肝功能障礙(child-Pugh C級)和凝血功能減退，且無法糾正；②門靜脈主干完全被癌栓栓塞，且側(cè)支血管形成少；③合并活動性感染且不能同時治療者；④腫瘤遠處廣泛轉(zhuǎn)移，估計生存期<3個月者；⑤惡液質(zhì)或多器官功能衰竭者；⑥腫瘤占全肝比例≥70%癌灶；⑦外周血白細胞和血小板數(shù)目顯著減少(白細胞計數(shù)<3.0×109/L，血小板計數(shù)<60×109/L)[1]。符合標準的患者58例，按隨機數(shù)字表法分為常規(guī)劑量組30例和低劑量組28例，2組年齡、性別、肝功能分級等資料組間比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，見表1。

表1 2組人口學(xué)及病情資料組間比較

1.2 治療方法

局麻后采用Seldinger技術(shù)常規(guī)右股動脈入路，將導(dǎo)管逐步到達肝內(nèi)腫瘤供血動脈內(nèi)。2組TACE均采用表柔比星、順鉑60 mg和5-氟尿嘧啶1 g與超乳化碘油5～15 ml混合，常規(guī)劑量組表柔比星的劑量為50 mg，而低劑量組表柔比星劑量則根據(jù)腫瘤組織決定：腫瘤直徑<5 cm時10 mg，直徑>5 cm時20 mg[5]。術(shù)后1個月復(fù)查MRI/CT，進行第2次TACE(化療劑量與第1次相同)，對于治療有效和一般情況穩(wěn)定的患者可重復(fù)TACE，總次數(shù)不超過4次。

1.3 評價方法

肝纖維化評價：所有患者均于入組前及末次TACE術(shù)后4周抽取外周靜脈血5 ml，乙二胺四乙酸(EDTA)抗凝，采用放射免疫法檢測血清纖維化指標透明質(zhì)酸酶(HA)、Ⅲ型前膠原(PC-Ⅲ)、Ⅳ型膠原(C-Ⅳ)和層粘連蛋白(LN)，并行常規(guī)肝功能指標及AFP檢測。遠期療效評價：末次TACE術(shù)后每2～3個月回院復(fù)診，根據(jù)需要進行CT/MRI檢查，直至患者死亡或失訪。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

以SPSS 19.0統(tǒng)計學(xué)軟件進行數(shù)據(jù)分析。計量資料以均值±標準差描述，組間比較采用獨立樣本t檢驗；計數(shù)資料以百分率描述，組間比較采用χ2檢驗；以TACE術(shù)前肝纖維化指標為協(xié)變量，術(shù)后肝纖維化指標進行協(xié)方差分析。比較結(jié)果均以P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般情況

所有患者均順利完成TACE，無1例出現(xiàn)術(shù)中大出血、肝衰竭和死亡。術(shù)后碘油沉積良好，大部分患者達到完全栓塞的效果。常規(guī)劑量組表柔比星均為50 ml；低劑量組表柔比星10 mg 8例，20 mg 20例。2組超乳化碘油分別為8 ml(5～13)和10 ml(5～15)，組間比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(Z=1.238，P>0.05)。

2.2 肝纖維化評價

2組術(shù)前肝纖維化指標組間比較均無統(tǒng)計學(xué)差異(P>0.05)，TACE術(shù)后均有一定程度升高，與術(shù)前相比差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；常規(guī)劑量組HA、PCⅢ和C-Ⅳ上升高于低劑量組(P<0.05)，但LN組間比較無統(tǒng)計學(xué)差異(P>0.05)，見表2。

表2 2組肝纖維化指標比較

2.3 臨床療效評價

2組中位生存時間分別為34和29個月，至隨訪結(jié)束常規(guī)劑量組和低劑量組分別有46.7%(14/30) 和60.7%(17/28)病例存活。常規(guī)劑量組1年、2年、3年生存率分別為89.70%、76.80%和34.00%，低劑量組1年、2年、3年生存率分別為84.50%、57.10%和40.00%，組間比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=0.136，P=0.712)，見圖1。

圖1 常規(guī)劑量組和低劑量組生存率比較

3 討論

目前經(jīng)導(dǎo)管肝動脈栓塞術(shù)(transhepatic artery embolization,TAE)和TACE的爭議集中在化療藥物注射到血管的臨床意義，支持TACE的觀點認為該技術(shù)以雙重方法殺滅腫瘤細胞，首先化療藥物可以高濃度的形式到達病灶(藥物濃度較靜脈給藥高40～100倍)，全身不良反應(yīng)并無增加，同時動脈栓塞阻斷血流供應(yīng)延緩腫瘤組織生長；另一方面，栓塞和化療在肝臟局部形成協(xié)調(diào)效應(yīng)，血流阻斷效果會因為化療藥物在局部的積聚而加強，抗癌效果優(yōu)于單純栓塞或藥物灌注[6]，因此TACE臨床應(yīng)用范圍遠高于TAE。

重復(fù)TACE能有效改善HCC患者應(yīng)答率和總體生存率，能使不可切除HCC患者生存期延長1～2年[7]，但TACE術(shù)后肝功能惡化問題隨著TACE次數(shù)的增加而日漸凸顯。部分學(xué)者認為TACE術(shù)后肝功能損傷是遠期療效不理想的主要原因，多次TACE術(shù)后患者肝功能逐漸失代償，肝硬化程度加重甚至出現(xiàn)進展性肝臟萎縮，最終死于肝衰竭。Ma等[8]嘗試對術(shù)前無明顯肝功能異常的病例進行研究，仍有3/5的患者在TACE后出現(xiàn)肝功能衰竭，因此如何減少對正常肝細胞的損害已成為TACE術(shù)后提高生存率的關(guān)鍵。達到該目的從理論上有兩個方法，第一是縮小栓塞范圍從而減小正常肝組織損傷，近年來已經(jīng)有“超選擇插管”、“藥物洗脫微球”等新技術(shù)應(yīng)用到臨床，其中藥物洗脫微球由于能將藥物精確送到腫瘤組織，減少化療藥物的全身暴露，降低術(shù)后不良反應(yīng)，臨床應(yīng)用日漸廣泛，但Scartozzi[9]認為TACE術(shù)中使用碘油的療效并不會低于洗脫微球。第二種方法是減少化療藥物的劑量，學(xué)界早已意識到大劑量化療對加重肝細胞損傷、誘導(dǎo)肝硬化、抑制免疫功能和造血功能的負面作用，因此目前TACE中有減少化療藥物用量的趨勢。 但對于患者種類、化療藥物劑量、濃度、注射速率和重復(fù)治療的策略選擇目前尚無明確標準，回顧既往的研究發(fā)現(xiàn)，阿霉素的劑量從25 mg到50 mg不等[10]，而且國內(nèi)外化療藥物方案和用量也存在較大差異，國內(nèi)常用化療藥物主要基于靜脈化療所選的化療藥物用量及配伍方法，劑量通常大于國外[11]。

肝纖維化由肝細胞外基質(zhì)尤其是膠原沉淀引起，是肝星狀細胞對損傷的修復(fù)反應(yīng)，目前臨床常用的HA、LN、PCⅢ和C-Ⅳ對肝纖維化有重要的診斷價值[12]。我國HCC患者通常伴有肝硬化的基礎(chǔ)狀態(tài)，而且肝纖維化的范圍對治療效果、并發(fā)癥和預(yù)后有明顯影響[3]。本研究結(jié)果表明，對于低劑量化療藥物組血清肝纖維化指標低于常規(guī)劑量組，表明肝纖維化風險降低，結(jié)果與既往研究基本一致，同時TACE術(shù)后1年、2年、3年生存率組間無差異，2組的遠期預(yù)后與同類研究相當[4]，低劑量方案完全能滿足臨床需求。

本研究不足之處在于：①本研究選擇的病例腫瘤體積偏小，所以低劑量方案能取得較好療效，但對于腫瘤體積較大者是否適合尚不得而知；②化療藥物的給藥方案不同，療效可能也有差異，本研究根據(jù)自身經(jīng)驗和相關(guān)報道選擇的化療方案不能代表小劑量化療的真實療效；③仍有部分學(xué)者認為，TACE中栓塞作用是治療的主要因素，而化療藥物的作用相對次要，因此選用化療藥物劑量的種類對預(yù)后影響有限[13]。

綜上所述，低劑量的化療藥物對肝纖維化指標和臨床預(yù)后的影響與常規(guī)劑量基本相同，建議臨床選擇低劑量進行治療，但更確切的療效需要大樣本臨床研究證實。

[1] 中華人民共和國衛(wèi)生部.原發(fā)性肝癌診療規(guī)范(2011年版)〔J〕.臨床腫瘤學(xué)雜志，2011，16(10)：929-945.

[2] Iwazawa J,Hashimoto N,Ohue S,et al.Initial safety and outcomes of miriplatin plus low-dose epirubicin for transarterial chemoembolisation of hepatocellular carcinoma〔J〕.Anticancer Res,2012,32(11):5039-5044.

[3] 盧 偉，李彥豪，何曉峰，等.小劑量與常規(guī)劑量化療藥物經(jīng)導(dǎo)管栓塞化療對肝癌患者血清肝纖維化指標的影響〔J〕.介入放射學(xué)雜志，2004，13(3)：247-249.

[4] 李 紅，李 娜，馮 蘇，等.經(jīng)導(dǎo)管動脈化療栓塞術(shù)中小劑量化療對肝癌患者肝纖維化及近期療效的影響〔J〕.中國介入影像與治療學(xué)，2012，9(4)：250-253.

[5] Kong WD,Cao JM,Xu J,et al.Impact of low versus conventional doses of chemotherapy during transcatheter arterial chemo-embolization on serum fibrosis indicators and survival of liver cancer patients〔J〕.Asian Pac J Cancer Prev,2012,13(9):4757-4761.

[6] Kumar Y,Sharma P,Bhatt N,et al.Transarterial therapies for hepatocellular carcinoma:a comprehensive review with current updates and future directions〔J〕.Asian Pac J Cancer Prev,2016,17(2):473-478.

[7] Adhoute X,Penaranda G,Naude S,et al.Retreatment with TACE:the ABCR SCORE,an aid to the decision-making process〔J〕.J Hepatol,2015,62(4):855-862.

[8] Ma TC,Shao HB,Xu Y,et al.Three treatment methods via the hepatic artery for hepatocellular carcinoma-a retrospective study〔J〕.Asian Pac J Cancer Prev,2013,14(4):2491-2494.

[9] Scartozzi M,Baroni GS,Faloppi L,et al.Trans-arterial che- mo-embolization (TACE),with either lipiodol (traditional TACE) or drug-eluting microspheres (precision TACE,pTACE) in the treatment of hepatocellular carcinoma:efficacy and safety results from a large mono-institutional analysis〔J〕.J Exp Clin Cancer Res,2010,15(29):164.

[10] Britten CD,Gomes AS,Wainberg ZA,et al.Transarterial c- hemoembolization plus or minus intravenous bevacizumab in the treatment of hepatocellular cancer:a pilot study〔J〕.BMC Cancer,2012,14(12):16.

[11] Nishikawa H,Kita R,Kimura T,et al.Transcatheter arterial embolic therapies for hepatocellular carcinoma:a literature review〔J〕.Anticancer Res，2014,34(12):6877-6886.

[12] Resino S,Bellón JM,Asensio C,et al.Can serum hyaluronic acid replace simple non-invasive indexes to predict liver fibrosis in HIV/Hepatitis C coinfected patients? 〔J〕.BMC Infect Dis,2010,19(10):244.

[13] Massarweh NN,Davila JA,El-Serag HB,et al.Transarterial bland versus chemoembolization for hepatocellular carcinoma:rethinking a gold standard〔J〕.J Surg Res,2016,200(2):552-559.

(編輯：甘 艷)

Effect of Different Doses of TACE Chemotherapy on Hepatic Fibrosis and Long-term Prognosis of Hepatocellular Carcinoma(HCC)

HE Jingbo,LEI Lin,YUAN Jia,et al.

Xiangyang Central Hospital,Xiangyang,441021

Objective To evaluate the effect of different doses of TACE chemotherapy on hepatic fibrosis and long-term prognosis of hepatocellular carcinoma (HCC).Methods 58 HCC patients who accepted TACE were randomly divided into conventional dose group (n=30) and low dose group (n=28).Different doses of epirubicin were divided in 2 groups respectively.Hepatic fibrosis markers and long-term prognosis were compared after surgery.Results TACE were administered successfully in all patients.There had no intraoperative massive bleeding,liver failure and death.There was no significant difference in hepatic fibrosis between the 2 groups before surgery (P>0.05).Hepatic fibrosis indicator increased in certain degree after TACE (P<0.05).HA,PCⅢ and C-Ⅳof conventional dose group increased higher than low dose group (P<0.05),but there were no significant differences in LN between the 2 groups (P>0.05).Median survival time of the 2 groups were 34 and 29 months.To the end of follow-up,survival of conventional dose group and low dose group were 46.7% (14/30) and 60.7% (17/28).1-,2-,3-year survival rates in conventional dose group were 89.70%,76.80% and 34.00%,and 1-,2-,3-year survival rates in low-dose group were 84.50%,57.10% and 40.00% (P=0.712).Conclusion The hepatic fibrosis and prognosis of low dose equate to conventional dose.Low-dose scheme should be recommended in clinical practice,but exact effect requires more large sample clinical studies.

Hepatocellular carcinoma;TACE;Epirubicin;Long-term prognosis

441021 湖北省襄陽市中心醫(yī)院(湖北文理學(xué)院附屬醫(yī)院)

張凌云

10.3969/j.issn.1001-5930.2017.03.028

R735.7

A

1001-5930(2017)03-0444-04

2016-05-10

2017-02-20)