可切除的同時性結直腸癌肝轉移的外科治療策略

吳鋼+蔡端

摘 要 結直腸癌是最常見的惡性腫瘤之一，近一半的結直腸癌病人在病程中發生肝轉移（CRLM），肝轉移的手術切除率低于30%。手術切除結直腸癌肝轉移是唯一的潛在治愈性措施。手術技術的進步提高了肝切除術的安全性，結直腸癌肝轉移切除的手術指征在不斷擴大，CRC原發灶和肝轉移灶一期同步切除或二期切除、聯合臟器切除和轉移灶的反復切除已廣泛開展。近20年來，直腸癌肝轉移治療的策略在不斷演變，增加預期剩余肝（FLR）的諸多方法，擴大了手術治療CRLM的范圍，這些方法包括門靜脈栓塞/門靜脈結扎術（PVE/PVL）、以及聯合肝臟劈離和門靜脈結扎的二期肝切除術（ALPPS）等，而與傳統的大部切除相比保留肝實質（PSH）的肝切除術技術上優勢明顯。

關鍵詞 結直腸癌肝轉移 肝切除術

中圖分類號： R735.3； R730.56 文獻標識碼：A 文章編號：1006-1533（2017）11-0039-06

Surgical strategy for synchronous colorectal cancer liver metastasis

WU Gang*， CAI Duan

（Department of General Surgery， Huashan Hospital， Fudan University， Shanghai 200040， China）

ABSTRACT Colorectal cancer is one of the most common malignancies worldwide. Nearly half of colorectal cancer patients develop colorectal liver metastases （CRLM） during the course of the disease， unfortunately， fewer than 30% are surgically resectable disease. Complete hepatic resection of CRLM has been considered as the only potential curative treatment. Advances in surgical techniques have improved the safety of major liver resection and the indications for liver resection for CRLM have been expanded， which have allowed for more aggressive surgical approaches， such as 2-stage hepatectomy， simultaneous colon and liver resections， multivisceral resections and repeat resections. Treatment strategy for CRLM has been evolved during the last two decades. Several strategies were developed to promote extensive hepatectomy by increasing the future liver remnant （FLR）， such as portal vein embolization （PVE）， 2-stage hepatectomy， and more recently associating liver partition and portal vein ligation for staged hepatectomy （ALPPS）. A growing number of series reveal the technical benefits of parenchymal-sparing hepatectomy（PSH） in comparison with major hepatectomy （MH）.

KEY WORDS colorectal cancer liver metastases； hepatectomy

結直腸癌（colorectal cancer，CRC）是最常見的惡性腫瘤之一，CRC占所有惡性腫瘤的9.7%，2015年美國有132 700例新發病例和49 700例預期死亡病例[1]。肝臟是CRC最常見的轉移部位，CRC在初診時約有15%～25%的病人同時合并肝臟轉移（colorectal liver metastases，CRLM），而另有15%～25%的病人在CRC原發灶根治術后發生肝轉移，其中80%～90%無法手術切除，CRLM也是CRC病人最主要的死亡原因。外科狹義的同時性肝轉移（synchronous liver metastases）是指CRC確診前或確診時發現的肝轉移。與異時性肝轉移相比，同時性肝轉移往往具有較多的肝臟受累部位和更多的兩葉轉移，而且意味著預后更差[2]。與許多其他類型的惡性腫瘤不同，遠處轉移的存在并不排除CRLM的有效治療。但是，未經治療的CRLM病人中位生存時間和5年生存分別為8個月和0[3]，同時有肝臟和肝外轉移時預后更差。在過去的10年中，化療、靶向治療和生物制劑的應用，結合多學科團隊（multidisciplinary team，MDT）治療模式的開展，細致的病例選擇，手術技術的提高和外科治療策略的不斷修訂，顯著提高了CRLM的手術切除率和預后。徹底的CRLM切除是唯一的和潛在的治愈性措施，完整的R0切除CRLM，其5年總體生存率可達到35%～58%[4]。

手術治療同時性CRLM的標準在不斷變化，過去的手術禁忌證受到越來越多的挑戰和質疑。可切除的同時性CRLM的外科治療策略尚無公認的標準，對可切除病例的篩選和轉化仍在不斷探索。當可切除的CRLM同時存在肝外轉移時，其外科治療的意義值得期待。因此，我們對可手術切除的同時性CRLM外科治療策略，手術指征，以及CRLM同時存在肝外轉移病人的手術治療等進行討論。

1 CRLM病人的手術指征

手術治療CRLM的目的是使病人從手術治療中受益，并明顯改善患者的生存，為提高此治療目的，選擇適當的病人至關重要。遺憾的是小于30%的病人是外科手術的候選對象。對于CRLM的選擇標準和手術指征目前尚未完全統一，并在不斷地修改和擴展。在病人的選擇方面，如果疾病迅速進展、CEA持續高水平、肝臟多發轉移、合并廣泛肝外轉移及病人的一般情況較差等，均是R0切除的禁忌證。目前臨床上最值得研究的是在適宜行CRC原發灶根治性切除術的基礎上，如何篩選那些最適合肝轉移灶R0切除的CRLM病人，哪些病人可能從新輔助化療中受益，并從原先無法切除轉化為可切除，如何預測病人手術后復發風險。對于潛在的候選對象均應納入MDT治療模式[5]。但是，目前手術適應證的選擇在一定程度上仍然具有一定的隨意性，并受到臨床醫生對CRLM認識水平的影響。

1.1 肝轉移灶的術前及術中影像學評估

術前的影像學檢查包括MRI，CT，PET-CT和超聲等，目的是明確肝轉移灶部位、數目、大小、與大血管的關系等，為制訂最佳的治療策略提供客觀依據，并明確有無合并肺、全身淋巴結、骨骼或腹膜等肝外轉移。MRI增強較CT增強敏感度更高，近年來已成為臨床一線診斷CRLM的方法。MRI診斷肝臟轉移瘤的敏感度為91.0%～97.0%，顯著高于MDCT的71.0%～73.5%[6]。Maffione等[7]的薈萃分析發現PET/CT檢測肝臟轉移病變的準確率為93%，與MRI和CT相比，PET-CT敏感性略低，但特異性較高，其特有的優勢是診斷肝外轉移。對于可切除CRLM的候選對象，PET-CT是術前重要的分期和篩選方法，并以此可以避免8%～25%的患者接受沒有必要的手術。超聲造影（contrast-enhanced ultrasound，CEUS）的發展大大提高了肝臟局灶性病變的診斷潛能，特別是界定微小轉移灶的價值，因為在化療所致的肝實質損傷背景下，這類病灶往往很難確定[8]。

術中超聲（intraoperative ultrasound，IOUS）的作用是術中對腫瘤再次確定和修正分期、決定手術方式和治療規劃。IOUS在識別小于1 cm的肝轉移灶，特別是在術前影像學檢查中遺漏的病灶具有不可替代的作用，往往因此而改變治療的策略[8]。

1.2 肝轉移灶的可切除性指征

一般情況、年齡、合并癥、腫瘤的侵襲性、腫瘤負擔及潛在可切除病灶的位置等，這些都是確定手術指征的重要參數。適合手術治療的病人，要求預期可以切除所有已知的病灶并滿足預期的切緣陰性（R0），同時保留足夠的預期剩余肝臟（future liver remnant，FLR）及足夠的血流出入和膽道引流。無足夠的FLR是肝癌切除術后早期肝功能衰竭的主要原因，健康的肝臟可以耐受容積減少至20%的極限，而化療引起的損傷或肝硬化應根據疾病的嚴重程度，要求分別保留30%和40%或更多FLR。其他肝臟本身的因素包括病毒性肝炎，非酒精性脂肪性肝炎等可導致肝臟的再生障礙及對缺血再灌注損傷敏感性增加。

Hughes等[9]1986年首次提出了CRLM的適應證和禁忌證，他們認為陽性的肝門結節存在、肝外轉移或四個以上肝轉移灶都是手術的禁忌證；Duke C期的原發腫瘤，合并多發性轉移或同時性轉移的患者也被認為不適合肝切除術。目前大多數既往的指征受到了挑戰，標準在不斷地修訂和擴展。目前眾多的研究結果和共識認為，在技術上可行的前提下，肝轉移灶的大小、數目、部位、分布等已不再是影響判斷CRLM是否適宜手術的單一決定因素[10-11]。

1.3 肝轉移可切除性的轉化

當肝轉移灶不能手術切除時，化療是有效的初始治療手段，也是“轉化誘導”治療的常用方法，那些對治療反應好的病例，可使初始不能手術切除的轉移病灶轉化為可切除，并有望延長生存期和提高生活質量。最初不能手術切除的CRLM，化療降期后接受切除的病人，

5年生存率達到33%[12]。

轉化為可切除病灶的評估包括：①轉移灶無法切除而先行化療的病人，化療2個月后及以后每2個月應予重新全面評估；②評價為可切除時，必須滿足預期可以切除所有已知的病灶；③有可能轉化的病人術前化療應選用高反應的方案；④接受轉化治療的病人均應納入MDT治療模式。為了限制化療對肝臟的毒副作用，建議在病灶轉變為可切除后盡早手術[13]。

2 同時性結直腸癌肝轉移的外科治療

手術切除CRLM必須預期能夠切除所有已知的病灶，并達到切緣陰性（R0切除），同時保持足夠的FLR，部分切除或減瘤手術無益于CRC的預后。同時性肝轉移灶切除的手術策略應根據病人的具體情況，實行個體化手術策略。

2.1 CRC原發灶和肝轉移灶一期同步切除

外科治療的決策應根據病人的可根治性評估及技術條件等綜合考慮，而不是故步自封于先控制原發腫瘤部位、其次行肝切除術的順序。肝轉移灶較小、且多位于周邊或局限于半肝，肝切除量低于50%，肝門部淋巴結、腹腔或其他遠處轉移灶均可手術切除的病人建議一期同步切除[11]。多個薈萃分析表明CRC和肝轉移同時切除，在術后并發癥、死亡率、住院天數、無病生存（disease free survival，DFS）等方面等同于或優于分期切除[14]。這表明一期同步同時切除是一個合理的策略，能免除CRLM患者接受兩次大手術的負擔。同時性切除的另一好處是早期手術治療CRLM時，不受化療性肝損傷等的影響。一個多機構的610例回顧性分析將一期切除與分期切除相比，有相似的手術死亡率（1%，0.5%）和主要并發癥發生率（14.1%，12.5%），因此，同時實施一期同步切除是安全的，適用于大多數經嚴格選擇的同時性CRLM病人[15]。如果先行原發腫瘤切除，在等待肝轉移灶切除的間隙期內，腫瘤細胞可能從肝轉移到肺，所以，同時切除可以防止惡性細胞的傳播。但是，反對意見則認為，這一方法的缺點是術后近期部分病人有疾病進展的風險，術后近期一些隱匿性轉移灶將會變得明顯，而這一部分病人先行原發灶切除可能有更利于二期轉移腫瘤的清除，也避免了原本影像學假陰性的不宜手術切除的病人接受了無效的手術操作[16]。

Yin等[17]在薈萃分析中指出，一期同步切除的選擇標準是最多三個肝段切除、右半結腸切除術、病人年齡小于70歲、無合并嚴重疾病等。另有研究者提出的指征是病人的CEA在診斷時或手術前≤200 ng/ml，≤4個肝轉移灶、單葉轉移，原發性腫瘤淋巴結陰性和最大轉移灶直徑≤5 cm[18]，按此指征手術的結果是術后的并發癥較低，并為進一步術后的輔助化療提供可能。否則，相對高風險表現的病人應進行階段性切除，利用輔助治療縮小腫瘤和選擇化療反應性的優勢，避免對潛在的可切除肝轉移病人實施無治愈目的的手術。

2.2 結直腸癌原發灶和肝轉移灶二期分階段切除

2.2.1 傳統模式

傳統模式是指先手術切除CRC原發病變，二期切除肝轉移灶，時機選擇在CRC根治術后4～6周，傳統治療方法的策略來自于首先消除原發性疾病的必要性。然而，傳統模式也越來越受到爭議和挑戰。分階段治療的優點是使交界性病人的得以轉化或不可切除的CRLM轉變為可切除。原發灶切除后，根據對化療的反應性選擇病人，在決策肝轉移灶R0切除之前，能夠甄別化療反應差的和疾病迅速進展的病例。而分階段治療的缺點是CRC根治術后如果疾病進展，可能延誤肝轉移切除術，增加了失去治愈性手術的機會。同時，CRC根治術后的化療增加了化療毒性導致的并發癥，提高了因此而無法達到手術所需的全身狀態等風險。反之，一些肝轉移灶對化療敏感性高，使病灶明顯縮小甚至影像學上完全消失，又阻礙了預定切除部位的識別。

另一種方法是先手術切除CRC原發病灶，然后計劃性二期分批行轉移灶手術。第一次肝臟手術切除盡可能多的轉移灶，隨后通過化療限制肝內的殘余腫瘤生長，并可聯合門靜脈栓塞促進肝細胞肥大。在明確疾病無進展的情況下，再行第二次肝轉移灶切除術，結果提示3年生存率為35%，第二次肝切除術后中位生存期為31個月。第一次肝切除術的目標是使第二肝切除術具有潛在的手術可能性，第二次肝切除術時機的選擇取決于肝臟的再生功能、化療對殘留肝腫瘤的控制、以及第二次R0切除的可能性[19]。而聯合多種輔助治療手段可以增加預期剩余肝并縮小腫瘤的大小，例如傳統二步肝切除聯合門靜脈栓塞術/門靜脈結扎術（portal vein embolization/ portal vein ligation，PVE/PVL），聯合肝臟劈離及門靜脈結扎的二期肝切除（associating liver partition and portal vein ligation for staged hepatectomy，ALPPS）擴大了手術治療CRLM的范圍。CRLM病人往往因為肝轉移灶位置較深、轉移灶數目較多等原因而不宜切除，而保留肝實質的肝切除方式（parenchymal-sparing hepatectomy，PSH）增加了直接手術治療CRLM的機會[20]。

2.2.2 顛倒模式

顛倒模式（liver first approach）是先切除肝轉移灶，再切除CRC原發灶。這種顛倒模式的基本原理是早期治療轉移性疾病，避免原發腫瘤因外科手術、放射治療或放化療所造成的肝轉移灶治療上的延遲，或外科治療原發腫瘤帶來的并發癥。先行肝臟手術的方法得到越來越多的認可，切除CRC原發灶后，患者往往需要輔助放化療，這可能導致肝轉移的進展，因而喪失手術機會。如果肝轉移對生存的影響比原發灶本身要大的話，這類病人更適合顛倒模式。

Kelly等[21]對傳統模式，顛倒模式的和一期同步切除三者進行了比較，發現顛倒模式的病例兩葉多發病灶的比例最高，這與腫瘤降期而達到根治性切除的目標相一致。就總體生存（overall survival，OS）和DFS而言，顛倒模式的病人與那些接受傳統模式的相比較，兩者結果相似。因此，當選擇的病人的原發腫瘤引起并發癥風險較低時，應首先考慮使用顛倒模式。Brouquet等[22]報告了一組142例初始可切除的CRLM病人的系列研究，病人采用不同的手術策略，全部病人均切除了所有的已知病灶，其中72例病人接受了傳統模式的方法，43例采取了一期同步切除，27例為顛倒模式。結果提示三組間在術后死亡率、術后累積并發癥率、3年和5年OS并沒有顯著差異。在多變量分析中，肝轉移灶≥3 cm（HR=2.72，95% CI 1.52～4.88）和累計術后并發癥發生率（HR=1.8，95% CI 1.03～3.19）與手術后的OS獨立相關。據此結論，他們認為顛倒模式是原發性腫瘤無癥狀進展期CRLM病人的一個可行的治療策略。

2.3 CRLM的腹腔鏡和機器人手術治療

腹腔鏡CRLM切除與傳統開腹手術相比OS和RFS相當，腹腔鏡CRLM切除術具有患者切口小、痛苦少、出血少、手術時間短、并發癥低和住院時間縮短等優勢。腹腔鏡CRC手術已廣泛開展，而肝臟手術是安全可行的，對嚴格選擇的病人，可以選擇使用腹腔鏡CRLM手術，并有望成為金標準[23]。機器人肝臟手術最常用于肝臟的楔形切除和肝段切除。隨訪結果顯示，機器人手術的DFS與腹腔鏡手術相當。目前，機器人手術系統與腹腔鏡手術比較，尚未體現出足夠的優勢，但隨著臨床數據的積累和機器人手術系統的更新換代，機器人手術系統的未來令人期待[24]。

3 CRLM的化療與手術時機

圍手術期化療的目的是治療早期微轉移，或使腫瘤的體積縮小，從而使根治性切除術更加簡單易行，圍手術期化療還可以確定腫瘤對化療的反應性，并排除符合可切除條件病人的疾病快速進展性。需要引起關注的是可切除病例，接受輔助化療后進展為無法切除，據此也可識別該腫瘤具有高侵襲性的生物學特性而排除手術[25]。雖然圍手術期化療中疾病快速進展只是發生在部分病人，卻往往提示預后不良，這一類病人應考慮使用二線化療，以期決定化療后有無手術切除的機會。

但是化療的最佳時機仍有爭議，這一爭論源于術前化療對肝功能的影響，增加了術后并發癥的風險，反之，化療又可導致影像學上轉移灶的消失，這將對手術定位造成更大的困難。新輔助化療潛在的優勢包括縮小CRLM，以改變邊緣或改變不可切除的病灶為可切除病灶。然而，對適合手術切除的病人，圍手術期化療應考慮潛在的缺點，即化療引起的肝損傷，增加手術并發癥和由于疾病進展結果錯過了手術的“窗口機會”。反之，如果病人因化療而導致影像學上的完全緩解，反而阻礙了病灶的識別。影像學完全緩解未必與完全的病理反應相關聯，Besnoit等[26]的研究提示影像學消失的CRLM，有25%～45%的宏觀殘留率，并報告31例CRLM患者中有23例影像學消失的部位局部復發。

原發腫瘤存在癥狀和需要新輔助治療影響著決策的制定過程，新輔助化療同樣存在爭論。在CRC出現CRLM時，CRC原發灶的切除卻往往被延遲。治療CRLM以前，CRC原發灶如果沒有癥狀及并發癥，手術很少是有必要的，可保守至患者出現與原發腫瘤有關的嚴重癥狀或并發癥，如無法控制的疼痛、出血、接近/完全梗阻，特別是在直腸癌。此外，新輔助化療可能消除原發腫瘤和CRLM，對不能手術切除的原發腫瘤只有非常低的與之相關的并發癥。但是在Nigri等[27]的系統綜述中發布的數據提示，對那些可切除的并接受手術的病人，沒有證據表明術前化療可以改善病人生存。在EORTC40983隨機對照試驗中，化療僅限于FOLFOX4方案，該試驗研究了術前新輔助化療與術后化療兩種不同方法對病人生存的影響，經過平均8.5年的隨訪，結果提示兩者就病人生存而言無顯著差異。對最初可切除的CRLM的治療，盡管許多中心支持新輔助化療，部分目的是為了評價化療反應，但是隨訪的數據不足以支持新輔助化療[28]。新近的研究更支持術后化療可以提高RFS和OS[29]。

4 同時性結直腸癌肝轉移合并肝外轉移的外科治療

23%～38%的CRLM病人在初診時及隨訪過程中合并或最終發生肝外轉移（extra-hepatic disease，EHD）。因為5年生存率較低，EHD的存在以往認為是CRLM切除的禁忌證。EHD本身和轉移瘤的數量（肝和肝外）都影響病人的預后。即使切除了EHD，生存率仍僅是切除了CRLM而無EHD的50%。因此，只有高度選擇的病例能從這類干預中受益[30]。

手術治療同時性肝和肺轉移仍有爭議，然而，如果手術切除EHD和CRLM后可以提高術后生存率，這將對傳統理論提出挑戰。肺轉移是CRC肝外轉移最常見的類型，同時肺轉移也是最有可能手術切除的EHD[31]。Hwang等[32]的系統綜述提示，與所有其他部位轉移相比較，肺轉移瘤的治療效果最好。選擇性CRLM患者行肺轉移灶切除術，其5年生存率約40%[33]。Carpizo等[34]報告了127例同時切除CRLM和肺轉移的病人3年、5年生存率分別為47%和26%，而沒有EHMD的分別是67%和49%。因此，有限的EHD存在不再被認為是手術的絕對禁忌證，只要病人是潛在的兩個器官都能預期達到R0切除。Andres等[35]的大宗分析研究顯示，患者同時切除肝、肺轉移灶，比那些只接受肝切除術而不切除肺轉移的有更好的生存率。而如果留下EHD，只切除CRLM，其生存率顯著降低。

關于常規的術前評估淋巴結切除的指征尚未形成共識，Hwang等[32]的綜述中比較了CRLM和EHD的肺、腹膜及淋巴結切除的結果，中位生存分別是45個月、29個月和26個月。肝門部和腹膜后淋巴結切除術的作用仍不清楚，盡管涉及到的樣本量較小，一些零星的研究表明肝門淋巴結切除后仍然有一定積極的效果。肝門淋巴結切除術的意義在于避免未來阻塞性黃疸，肝門淋巴結轉移的患者，其生存優于主動脈或腹腔淋巴結轉移[36]。而腹膜后淋巴結切除術應避免，是由于其相關的高發病率和預后較差。縱隔淋巴結受累是一個預后不良因素，一項研究中比較了切除CRC轉移患者的受累胸腔和縱隔淋巴結，前者的中位生存期為34.7個月，后者的5年生存為0[37]。合并腹腔及腹主動脈旁淋巴結轉移的病人不考慮切除CRLM。因此，遠處部位淋巴結切除術后的結果并不樂觀，必須權衡利弊和圍手術期的風險。

5 結論

通過MDT對結直腸癌肝轉移病人的全面評估，制定個性化治療策略，改變了傳統的CRLM治療模式，手術的標準也在不斷修訂和擴大，手術的策略在不斷的探索中將更趨合理。根治性CRC切除和肝轉移灶R0切除，同時保留足夠的FLR，可以延長病人生存，而選擇適當的病人至關重要。如果肝外轉移是手術或藥物長期可控的，EHD不再是CRLM切除的禁忌。輔助治療應選擇敏感的方案，預防結直腸癌肝轉移的發生、提高肝轉移灶手術切除率和病人生存率。

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