血清N末端B型鈉尿肽前體在重癥肺炎病原診斷中的價值

楊釗斌，陳雯雯，邱陸陣

(福建醫科大學附屬漳州市醫院內科ICU，福建 漳州 363000)

膿毒血癥是由感染所致的全身炎癥反應綜合征，其中以重癥肺炎所致的膿毒血癥最為常見。膿毒癥的發病率及病死率均較高，改善患者預后的主要手段是早期診斷及早期治療[1]。但對肺部感染合并膿毒血癥患者的病原學檢查(痰培養)往往耗時長，陽性率低，而其臨床表現又缺乏特異性。因此，多年來研究人員致力于尋找對病原學具有高效預測意義的炎癥因子，其敏感度及特異度均不能讓人滿意[2]。目前臨床上常用的指標主要有C反應蛋白(CRP)、降鈣素原(PCT)與白細胞(WBC)計數水平[3]。近年來，研究顯示，血清N末端B型鈉尿肽前體(NT-proBNP)不僅是評價心功能和協助判定患者病情及危險分層的重要指標，而且在評估慢性支氣管炎急性發作、膿毒癥患者的預后方面得到廣泛關注[4]。因此本研究希望明確血清明確NT-proBNP水平是否可以用于鑒別不同病原體導致的肺部感染，并同時比較與CRP、PCT、WBC計數的優劣性。

1 資料與方法

1.1 一般資料及納入和排除標準

采用回顧性研究方法。研究對象為福建醫科大學附屬漳州市醫院內科于ICU 2013-01—2015-07間收治的115例危重患者，均需行機械通氣治療。其中男性66例，女性49例。平均年齡為(58.73±10.62)歲。APACHEII評分(23.63±4.89)分。納入標準：重癥肺炎(痰培養陽性)并膿毒血癥、同時排除合并心臟病的患者。均行纖支鏡肺泡灌洗取患者深部痰(均符合臨床合格痰液標本標準)行痰培養，培養結果以半定量結果為(+++)者，記錄為陽性。其中患者均符合中華醫學會制定的重癥肺炎診斷標準：(1)意識障礙；(2)呼吸頻率大于30 次/min；(3)PaO2小于60 mmHg,氧合指數(PaO2/FIO2)小于300，需機械通氣治療；(4)血壓小于90/60 mmHg；(5)胸片提示雙側或多肺葉受累，或入院48 h內病變大于50%；(6)少尿：尿量小于20 mL/h或者急性腎功能衰竭需要透析治療。

本研究符合醫學倫理學標準，并經醫院倫理委員會批準，治療與監測均得到患者家屬的知情同意。

1.2 方法

分別記錄患者性別、年齡、入ICU時APACHEII評分、入科即時采集患者深部痰標本行培養的結果，入科時的CRP、PCT、NT-proBNP與WBC計數。根據痰培養結果分成革蘭氏陽性菌(G+組)42例，革蘭氏陰性菌(G-組)58例和真菌組15例。三組間性別、年齡以及入ICU時APACHEII評分比較差異均無統計學意義(P>0.05)。痰培養結果為G+組患者共42例，其中男性25例，女性17例。平均年齡(53.58±8.46)歲，入ICU時APACHEII評分(20.63±3.65)分。G-組患者共58例，其中男性33例，女性25例。平均年齡(60.35±11.28)歲，入ICU時APACHEII評分為(25.63±4.39)分，真菌組患者共15例，其中男性8例，女性7例。平均年齡(62.07±9.57)歲，入ICU時APACHEII評分為(22.46±7.85)分。三組間性別、年齡以及入ICU時APACHEII評分比較差異無統計學意義。

比較三組患者間NT-proBNP、 CRP、PCT及WBC計數的水平。

抽取患者入科時靜脈血，采用日本SYSMEX公司全自動血細胞分析儀檢測血常規，瑞士羅氏公司COBAS6000全自動電化學發光免疫分析儀檢測血清NT-proBNP，診斷標準P<0.05 ng/L為陰性。意大利VIDAS全自動免疫熒光酶標分析儀測定血漿PCT及CRP。痰培養通過梅里埃VITEKII全自動細菌鑒定/藥敏分析系統進行。

1.3 統計學方法

2 結果

G-組中比例最高的分別為肺炎克雷伯桿菌(16例)、銅綠假單胞菌(12例)和大腸埃希菌(10例)，其余分別為鮑曼不動桿菌、陰溝腸桿菌、嗜麥芽窄食單胞菌、洋蔥伯克霍爾德菌、木糖氧化產堿桿菌、產氣腸桿菌、瓊氏不動桿菌、摩氏摩根菌。G+組中分別為金黃色葡萄球菌(35例)、溶血葡萄球菌(5例)和表皮葡萄球菌(4例)，其余為屎腸球菌、糞腸球菌、肺炎鏈球菌、人葡萄球菌。真菌組中主要為白假絲酵母菌、熱帶假絲酵母菌、近平滑假絲酵母菌、光滑假絲酵母菌及曲霉菌。

將三組CRP、PCT、NT-proBNP與WBC計數進行組間比較，可見G-組患者血漿NT-proBNP明顯高于G+組及真菌組，三組間差異有統計學意義(P<0.05)。G-組患者血漿PCT高于G+組及真菌組，三組間差異有統計學意義。而三組間的血漿CRP、WBC計數差異無統計學意義(P>0.05)，見表1。

表1 各組患者CRP、PCT、NT-proBNP與白細胞計數比較

將所有患者分為G-組和非G-組，并為NT-proBNP診斷是否由G-菌導致肺部感染而描繪ROC曲線。由圖可得知ROC曲線下面積為0.957(95% CI 0.926～0.989)，診斷閾值為>370.5 ng/L，特異度為91.2% 敏感度為84.5%。(見圖1)。

圖1 NT-proBNP診斷是否G-菌導致肺部感染的ROC曲線

3 討論

由于重癥肺炎并膿毒癥疾病兇險，死亡率高，早期有效的行抗感染治療就顯得尤為重要。目前各重癥病房抗感染主要根據指南進行經驗性抗感染，然后再根據可能的痰培養結果調整治療方案。但這種方法往往會出現早期抗感染治療無效，患者病情迅速惡化出現休克，即使病原學回報，卻已多臟器功能衰竭，治療效果仍極差。因此，近年來研究集中在尋找一個具有早期鑒別意義的標志物[5]。目前，PCT已經被證明可以用于嚴重膿毒血癥及膿毒性休克的診斷，可以用于區分細菌和病毒感染，能很好預測疾病的嚴重程度。但研究顯示有多種因素可影響PCT水平高低，因此尋找更加高效的對病原學具有預測意義的炎癥因子迫在眉睫[6]。

B型鈉尿肽是心肌細胞合成的神經多肽，當左心室收縮強度增加或容量負荷壓力增大時，心肌細胞分泌的腦鈉尿肽前體增加，并代謝呈有活性的BNP和無活性的N末端B型鈉尿肽前體，NT-proBNP經腎臟排泄，在體外穩定性較強，更容易被測定[7]。研究顯示，在非心源性疾病如急性呼吸衰竭、急性腎損傷、慢性支氣管炎急性發作的危重病患者中，NT-proBNP的濃度明顯升高。而國外及國內的研究亦顯示，在膿毒癥、嚴重膿毒癥、膿毒性休克患者中NT-proBNP水平明顯升高，同時與患者的心功能抑制情況相關[8-9]。膿毒癥心肌抑制的相關機制包括腎上腺素能受體過度激活、鈣離子轉運失衡、一氧化氮合成減少、線粒體結構受損[10-11]。此外，血漿NT-proBNP與腎功能(肌酐水平)直接相關，膿毒癥時炎性因子導致腎臟缺氧缺血，腎臟對BNP和NT-proBNP的清除減少，亦使血循環中NT-proBNP水平增高[12]。相關研究顯示，在G-感染所致的膿毒血癥患者中，合并急性腎損傷、心功能不全等并發癥較G+及真菌感染所致的膿毒血癥患者多見，因此我們推測不同病原體的感染可能導致心室肌分泌的NT-proBNP水平不同。因此我們對住我院重癥肺炎并膿毒血癥患者進行回顧性分析，結果顯示，痰培養為G-組的NT-proBNP較G+及真菌組明顯升高，組間比較差異有統計學意義。而痰培養為G-組PCT較G+及真菌組升高，差異同樣有統計學意義。而傳統指標WBC、CRP在三組間無統計學意義。同時為NT-proBNP診斷是否由G-菌導致膿毒血癥描繪的ROC曲線下面積為0.957(95% CI 0.926～0.989)，診斷閾值為>370.5ng/L，特異度為91.2%，敏感度為84.5%，提示NT-proBNP可以很好的區分G-與非G-菌導致的肺部感染，并有很好的特異度和敏感度。因此，在判斷早期是否由G-感染可結合NT-proBNP及PCT進行分析判斷。近年來，隨著抗生素的廣泛應用，肺部真菌感染越來越多見于重癥患者中，同時真菌感染的死亡率極高，因此急需要早期識別及治療。本研究中，肺部真菌感染所致的膿毒癥患者中NT-proBNP的值較低，提示真菌感染后對患者的心肌抑制可能較輕，同時提示當患者發生膿毒血癥時，但NT-proBNP不高，需警惕肺部真菌感染并考慮是否行抗真菌治療。

綜上所述，我們認為血清NT-proBNP的變化可以早期鑒別肺部感染的病原體，具有較高的敏感度和特異度，為重癥肺炎并膿毒血癥的早期經驗性抗感染治療提供新的可靠依據。

[1] DELLINGER R P，LEVY M M,RHODES，etal.Surviving sepsis campaign:international guidelines for management of severe sepsis and septic shock:2012 [J].Crit Care Med,2013,41(2):580-637.

[2] PIERRAKOS C,VINCENT J L.Sepsis biomarkers:a review[J].Crit Care,2010,14(1):15.

[3] LUZZANI A,POLATI E,DORIZZI R,etal.Comparision of procalctionin and C-reactive protein as markers of sepsis[J].Crit Care Med.2003,31(6):1737-1741.

[4] WITHAUT R.Science review:natriuretic peptides in critical illness[J].Crit Care,2004,8(5):342-349.

[5] SIMON L,GAUVIN F,AMRE D K,etal.Serum procalcitonin and C-reactive protein levels as markers of bacterial infection:a systematic review and meta-analysis [J].Clin Infect Dis,2004,39(2):206-217.

[6] CONTOU D,D’YTHURBIDE G,MESSIKA J,etal.Description and predictive factors of infection in patients with chronic kidney disease admitted to the critical care unit[J].J Infect,2014,68(2):105-115.

[7] MAISELA,MUELLER C,ADAMS K J R,etal.State of the art:using natriuretic peptide levels in clinical practice[J].Eur J Heart Fail,2008,10(9):824-839.

[8] 李麗娟，陳煒，古旭云，等.血漿B型鈉尿肽前體濃度的動態變化對膿毒性休克患者心肌抑制嚴重程度及預后的評估意義[J].中國綜合臨床，2012,28(12)：1268-1272.

[9] 陳煒，趙磊，劉平，等.血漿N末端B型鈉尿肽前體對膿毒性休克心肌抑制患者嚴重程度及預后的預測價值[J].中華危重病急救醫學，2013,25(1)：40-44.

[10] 汪宗昱,李宏亮,么改琦，等.膿毒癥心肌抑制對膿毒性休克患者血流動力學和器官功能及預后的影響[J].中華危重病急救醫學，2015,27(3)：180-184.

[11] 趙志伶，樊巧鷹，汪宗昱，等.膿毒癥心肌抑制的臨床表現及發病機制研究進展 [J] .中華危重病急救醫學，2014，26(7)：525-528.

[12] 王國興，沈潞華，謝苗榮，等.膿毒癥時大鼠心臟的變化及血管緊張素轉化酶抑制劑的保護作用[J].中華急診醫學雜志，2007，16(2)：138-142.