高齡男性血清N端骨鈣素的獨立相關因素探討

夏清 邊平達 應奇峰 李秀央 壽張軒 陳錦平

高齡男性血清N端骨鈣素的獨立相關因素探討

夏清 邊平達 應奇峰 李秀央 壽張軒 陳錦平

目的 探討高齡男性血清骨鈣素的獨立相關因素。方法 對1 429例高齡男性進行一般情況調查，檢測骨轉換標志物、血生化和性激素等指標，采用多元回歸分析方法篩選高齡男性血清骨鈣素的獨立相關因素。 結果 高齡男性骨鈣素的獨立相關因素有甲狀旁腺素（β=0.074，P=0.000）、肌酐（β=0.049，P=0.000）、癌癥（β=2.431，P=0.000）、BMI（β=-0.158，P=0.016）、血鈉（β=0.239，P=0.003）、雌二醇（β=-0.036，P=0.033）和2型糖尿?。é?-1.044，P=0.036）。 結論 積極防治癌癥和腎功能不全，降低血清甲狀旁腺素和血鈉水平，維持合理的BMI和雌二醇水平，可能是降低高齡男性血清骨鈣素水平的重要方法。

骨轉換標志物 骨鈣素 甲狀旁腺素 高齡男性

骨質疏松癥是一種以骨量低下、骨微結構破壞，導致骨脆性增加、易發生骨折為特征的全身性骨病，該病可發生于不同性別和年齡，但多見于絕經后婦女和老年男性，已成為全球重要的健康問題之一[1]。骨轉換標志物（bone turnover markers，BTMs）是骨組織在其代謝過程中的產物，反映全身骨骼的代謝狀況，通過檢測BTMs，可以判斷骨丟失速率、了解骨質疏松癥病情進展、指導臨床干預措施的選擇和調整[2]。骨鈣素是成骨細胞產生的一種分子量約為5 800D的骨特異蛋白，是骨骼中除I型膠原蛋白（90%）外最常見的蛋白（3%）[3]。臨床研究表明，在老年男性中，骨鈣素與骨密度呈負相關[4-5]，且是預測骨質疏松性骨折的獨立因子[6]，但是目前國內外還缺少對高齡男性骨鈣素獨立相關因素的研究。為此，筆者對1 429例80歲以上的高齡男性進行BTMs、血生化和性激素的測定，并采用多元回歸分析方法來篩選骨鈣素獨立相關因素，現將結果報道如下。

1 對象和方法

1.1 對象 選擇2014年1月至2015年12月來本院體檢的1 429例80歲以上的高齡男性，年齡80～96（84.84±3.52）歲。納入標準：能同時接受BTMs、血生化和性激素檢測。排除標準：（1）患有癡呆、嚴重肝腎疾病、甲狀腺功能亢進、原發性甲狀旁腺功能亢進等疾病的患者；（2）正在接受雙膦酸鹽類、降鈣素類、鍶鹽等抗骨質疏松藥物治療的患者，或停止上述藥物治療1年以內的患者。

1.2 方法 詢問并記錄每例高齡男性的姓名、年齡和伴隨疾病，包括高血壓、冠心病、2型糖尿病、慢性阻塞性肺疾?。–OPD）、慢性胃炎和癌癥，并測量其身高和體重，計算BMI。每例高齡男性均接受BTMs、血生化和性激素等指標的檢測。

1.2.1 BTMs檢測 采用日本Roche e 601免疫發光分析儀，選擇電化學發光法。所有研究對象均于清晨6:30～7:30抽取空腹肘靜脈血10ml，血液樣品在抽血后2h內離心，取血清置于-70℃冰箱，成批待檢。分別測定骨鈣素、甲狀旁腺素（PTH）和25-羥基維生素D[25（OH）D]。

1.2.2 血生化指標檢測 采用日本日立7080全自動生化分析儀。清晨空腹抽血，測定血糖、肌酐、尿酸、TG、TC、HDL-C、LDL-C、超敏C反應蛋白（hs-CRP）、血鉀、血鈉、血氯、血鈣、血磷、血鐵等項目。

1.2.3 性激素測定 采用美國雅培i2000SR全自動免疫發光分析儀，選擇電化學發光法。清晨空腹抽血5ml，分別測定雌二醇和睪酮。

1.3 統計學處理 采用SPSS 17.0統計軟件。計量資料以表示，骨鈣素與各因素間的單因素分析采用兩獨立樣本t檢驗或二元定距變量的相關分析；高齡老年男性骨鈣素的獨立相關因素的篩選采用多元回歸分析方法。

2 結果

2.1 一般情況 1 429例高齡男性的一般情況見表1。

2.2 高齡老年男性血清骨鈣素的單因素分析 分別將伴隨疾?。ǜ哐獕?、冠心病、2型糖尿病、COPD、慢性胃炎和癌癥）與骨鈣素作兩獨立樣本t檢驗，年齡、BMI、PTH、25（OH）D、血生化指標（血糖、肌酐、尿酸、TG、TC、HDL-C、LDL-C、hs-CRP、血鉀、血鈉、血氯、血鈣、血磷、血鐵）、雌二醇和睪酮與骨鈣素作二元定距變量的相關分析，結果發現骨鈣素的相關因素見表2。

2.3 高齡老年男性血清骨鈣素的多元回歸分析 以上述單因素分析中與骨鈣素相關的指標為自變量，以骨鈣素為因變量進行多元回歸分析，結果發現高齡男性骨鈣素的獨立相關因素有PTH、肌酐、癌癥、BMI、血鈉、雌二醇和2型糖尿病，見表3。

表1 1 429例高齡男性的一般情況

3 討論

骨鈣素是成骨細胞產生的一種骨特異性蛋白，由維生素K依賴性羧化酶對其分子的谷氨酸殘基進行轉錄后修飾。分泌的骨鈣素結合在骨羥基磷灰石晶體上并保持穩定。因為骨鈣素羧基末端高度依賴維生素K，維生素K缺乏下產生羧化骨鈣素（ucOC），結合羥基磷灰石能力較差。因此，血清中ucOC是骨中維生素K缺乏的敏感指標，可作為預測骨質疏松性骨折的獨立因子[7]。

本研究結果顯示，（1）PTH和血鈉是高齡男性血清骨鈣素的獨立相關因素，提示降低血清PTH和血鈉水平可能是降低血清骨鈣素水平的重要方法。PTH是一種由甲狀旁腺主細胞合成的多肽，其持續升高可促進骨吸收，誘發骨質疏松[8]。高齡男性血清PTH水平受多種因素的影響，其中25（OH）D水平不足是引起血清PTH水平升高的主要原因[9]，因此，高齡男性應堅持參加戶外活動，多食用富含維生素D的食物，并適當服用維生素D制劑。鈉和鈣都在腎臟重吸收，屬同一轉運系統，高鈉飲食后，血鈉增多，尿鈉和尿鈣排出也增多，骨吸收增快，骨鈣素增高[10]，因此，高齡男性應堅持低鹽飲食，其每日食鹽的攝入量應低于5g。（2）BMI和雌二醇是高齡男性血清骨鈣素的獨立相關因素，提示維持合理的體重和雌二醇水平可能是降低血清骨鈣素水平的重要方法。較重的體重可使全身骨骼負重加大，從而刺激骨細胞，促進骨的重建，延緩骨的丟失[11]，因此高齡老年男性要注意生活規律、飲食平衡和適度運動，以維持理想的體重。雌激素在男性骨代謝中起重要作用，雌激素與成骨細胞核的雌激素受體結合后，促進特異的mRNA合成，加強成骨細胞和膠質的合成，具有抑制破骨細胞活性、促進1，25-雙羥維生素D合成和抑制甲狀旁腺素的骨吸收等作用[12]。本研究結果為老年男性使用選擇性雌激素受體調節劑來預防骨質疏松提供了依據[13]。（3）肌酐和癌癥是高齡男性血清骨鈣素的獨立相關因素，提示積極防治慢性腎功能不全和癌癥可能是降低血清骨鈣素水平的重要手段。隨著慢性腎功能不全的進展，患者的骨鈣素逐漸增高，這與慢性腎功能不全患者鈣磷代謝紊亂、繼發性甲狀旁腺功能亢進和維生素D代謝紊亂等因素有關[14]。高齡男性癌癥患者的血清骨鈣素水平較高，與癌癥患者室外活動下降、體重下降、心理壓力和某些抗腫瘤藥物有關[15]。因此，高齡男性平時應積極控制可能誘發慢性腎功能不全和癌癥的危險因素，一旦發生腎功能不全和癌癥，應注意及時監測其骨代謝標志物，并采取相應治療措施。（4）2型糖尿病是高齡男性血清骨鈣素的獨立相關因素。近年來，有研究也表明2型糖尿病患者的血清骨鈣素水平較低[16]。2型糖尿病患者血清骨鈣素水平較低，可能與其體內胰島素水平較高有關。胰島素可促進成骨細胞分化并增加其活性，抑制破骨細胞活性，促進鈣、磷、鎂等元素的吸收，有助于促進骨質形成[17-18]。

綜上所述，高齡男性血清骨鈣素水平受多種因素的共同影響，而積極防治癌癥和腎功能不全，降低血清甲狀旁腺素和血鈉水平，維持合理的BMI和雌二醇水平，可能是降低高齡男性血清N端骨鈣素的重要方法。

表2 1 429例高齡男性血清骨鈣素的單因素分析

表3 1 429例高齡男性血清骨鈣素的多元回歸分析

[1] Nishizawa Y,Ohta H,Miura M,et al.Guidelines for the use of bone metabolic markers in the diagnosis and treatment of osteoporosis(2012 edition)[J].J Bone Miner Metab,2013,31(1):1-15. doi:10.1007/s00774-012-0392-y.

[2] 邊平達,陳錦平.80歲以上高齡老年骨質疏松癥的規范診治和注意事項[J].中國骨質疏松雜志,2015,21(6):757-760.

[3] Yang H J,Shim S G,Ma B O,et al.Association of nonalcoholic fatty liver disease with bone mineral density and serum osteocalcin levels in Korean men[J].Eur J Gastroenterol Hepatol, 2016,28(3):338-344.doi:10.1097/MEG.0000000000000535.

[4] Bian P,Li X,Ying Q,et al.Factors associated with low femoral neck bone mineral density in very elderly Chinese males[J].Arch Gerontol Geriatr,2015,61(3):484-488.doi:10.1016/j.archger. 2015.08.010.

[5] 應奇峰,邊平達,李秀央,等.高齡老年男性腰椎骨密度獨立相關因素的研究[J].浙江醫學,2015,37(1):49-51.

[6] Chubb S A,Byrnes E,Manning L,et al.Reference intervals for bone turnover markers and their association with incident hip fractures in older men:the health in Men study[J].J Clin Endocrinol Metab,2015,100(1):90-99.doi:10.1210/jc.2014-2646.

[7] Sugimoto K,Ikeya K,Iida T,et al.An increased serum N-terminal telopeptide of type I collagen,a biochemical marker of increased bone resorption,is associated with infliximab therapy in patients with Crohn's disease[J].Dig Dis Sci,2016,61(1):99-106. doi:10.1007/s10620-015-3838-y.

[8] Jemielita TO,Leonard MB,Baker J,et al.Association of 25-hydroxyvitamin D with areal and volumetric measures of bone mineral densityand parathyroid hormone:impact of vitamin D-binding protein and its assays[J].Osteoporos Int,2016,27(2):617-626.doi:10.1007/s00198-015-3296-6.

[9] 邊平達,應奇峰,李秀央,等.影響高齡男性血清甲狀旁腺素的獨立相關因素[J].中華骨質疏松和骨礦鹽疾病雜志,2014,7(4):340-343.

[10] Park S M,Joung J Y,Cho YY,et al.Effect of high dietary sodium on bone turnover markers and urinary calcium excretion in Korean postmenopausal women with low bone mass[J].Eur J Clin Nutr,2015,69(3):361-366.doi:10.1038/ejcn.2014.284.

[11] Hu W W,Ke Y H,He J W,et al.Serum osteocalcin levels are inversely associated with plasma glucose and body mass index in healthy Chinese women[J].Acta PharmacolSin,2014,35(12): 1521-1526.doi:10.1038/aps.2014.92.

[12] Yeap B B,Alfonso H,Chubb S A,et al.Higher serum undercarboxylated osteocalcin and other bone turnover markers are associated with reduced diabetes risk and lower estradiol concentrations in older men[J].J Clin Endocrinol Metab,2015,100 (1):63-71.doi:10.1210/jc.2014-3019.

[13] Stone J C,Clark J,Cuneo R,et al.Estrogen and selective estrogen receptor modulators(SERMs)for the treatment of acromegaly:a meta-analysis of published observational studies[J]. Pituitary,2014,17(3):284-295.doi:10.1007/s11102-013-0504-2. [14] Kuipers A L,Kammerer C M,Pratt J H,et al.Association of circulating renin and aldosterone with osteocalcin and bone mineral density in African ancestry families[J].Hypertension,2016, 67(5):977-982.doi:10.1161/HYPERTENSIONAHA.115.06837.

[15] Weissensteiner J,Babusikova E.The possibility of the serum concentration of osteocalcin determination in lung cancer patients with suspected bone metastases[J].Klin Onkol,2015,28 (1):51-56.

[16] Bothy A,Hermans M,Gruson D.Osteocalcin testing in type 2 diabetes:comparison of two fully automated immunoassays and relevance for risk stratification[J].Clin Lab,2016,62(3): 395-399.

[17] Li J,Liu C Y,Jiang Y F,et al.Proliferation and differentiation of human osteoblasts from a type 2 diabetic patient in vitro[J]. Genet Mol Res,2015,14(3):11292-11299.doi:10.4238/2015. September.22.23.

[18] Liu C,Wo J,Zhao Q,et al.Association between serum total osteocalcin level and type 2 diabetes mellitus:a systematic review and meta-analysis[J].Horm Metab Res,2015,47(11): 813-819.doi:10.1055/s-0035-1564134.

Related factors to serum osteocalcin level in elderly men

XIA Qing,BIAN Pingda，YING Qifeng,et al.Center for Diagnosis and Treatment of Osteoporosis，Zhejiang Provincial People's Hospital，Hangzhou 310024,China

Bone turnover markers Osteocalcin Parathyroid hormone Elderly men

2016-02-23）

（本文編輯：陳麗）

10.12056/j.issn.1006-2785.2017.39.12.2016-275

浙江省醫藥衛生平臺重點資助計劃項目（2016ZD A002）；浙江省人民醫院優秀青年人員科研啟動基金（zry2015C002）

310024 杭州，浙江省人民醫院骨質疏松診療中心（夏清、邊平達、應奇峰、壽張軒、陳錦平）；浙江大學流行病與衛生統計學系（李秀央）

邊平達，E-mail：bianpingda@hotmail.com

【 Abstract】 Objective To investigate the related factors to serum osteocalcin level in elderly men. Methods A cross-sectional survey was conducted comprising a sample of 1 429 men aged 80 and over.Serum osteocalcin,parathyroid hormone,25-hydroxyvitamin D and sex steroids were measured.The related factors to serum osteocalci level were analyzed with univariate and multivariate regression analyses. Results Multivariate analysis showed that parathyroid hormone(β=0.074, P=0.000),creatinine(β=0.049,P=0.000),cancer(β=2.431,P=0.000),body mass index(β=-0.158,P=0.016),serum sodium(β= 0.239,P=0.003),estradiol(β=-0.036,P=0.033),and type 2 diabetes mellitus(β=-1.044,P=0.036)were independent associated factors of serum osteocalcin level in elderly men. Conclusion The probable ways to decrease osteocalcin in men aged 80 and over are to prevent and cure cancer and chronic renal failure，to decrease the concentration of serum parathyroid hormone and serum sodium,and keep a proper body mass index and the concentration of serum estradiol.