肥胖肝癌患者術后3個月血清chemerin、APN和vaspin水平對術后3年病死事件的預測價值

歐宏亮 馬莉 陳清鋒

肥胖肝癌患者術后3個月血清chemerin、APN和vaspin水平對術后3年病死事件的預測價值

歐宏亮 馬莉 陳清鋒

目的 探討肥胖原發性肝細胞癌（HCC）患者血清趨化素（chemerin）、脂聯素（APN）和絲氨酸蛋白酶抑制劑（vaspin）水平對術后3年病死事件的預測價值。方法 連續性收錄132例肥胖的HCC患者，根據術后3年生存情況分為病死組54例、存活組78例。分別于術后1、3個月時檢測血清chemerin、APN和vaspin水平，并分析其對術后3年病死事件的預測價值。 結果 與病死組比較，術后3個月存活組血清chemerin、vaspin水平均明顯降低（均P＜0.05），APN水平明顯升高（P＜0.05）；存活組患者術后3個月時血清chemerin、APN和vaspin水平均明顯低于術后1個月的水平（均P＜0.05）；而病死組變化不明顯（均P＞0.05）。ROC曲線分析提示術后3個月血清chemerin水平對術后3年病死事件有一定的預測價值（AUC=0.754，95%CI：0.689～0.802，靈敏度為81.2%，特異度為83.7%）；其他指標的預測價值均不大。非條件logistic回歸分析提示術后3個月血清chemerin＞52.6mg/L（OR=2.680，95%CI：1.163～6.178）是HCC術后3年病死事件的獨立危險因素。 結論 肥胖HCC患者術后3個月血清chemerin水平對術后3年病死事件有一定的預測價值。

原發性肝細胞癌 趨化素 脂聯素 絲氨酸蛋白酶抑制劑 病死率 肥胖

原發性肝細胞癌（HCC）是我國惡性腫瘤第二大病死原因[1]，其主要與乙型、丙型病毒性肝炎感染率高有關[2]。HCC病死率極高，目前主要采取手術治療，但術后5年復發率＞70%[3]。因此，深入研究HCC復發轉移機制，尋找一種特異度、靈敏度均較高的生物標記物來幫助評估HCC臨床預后非常重要。近期有研究表明肥胖是肝癌的危險因素[4]。現階段認為脂肪組織不單純是脂肪細胞的儲存器官；還是一種內分泌器官，可以脈沖式地分泌大量脂肪因子進入循環，調節體內各種炎癥反應、氧化應激反應以及能量代謝等[5]。關于脂肪因子與腫瘤之間的關系研究，目前主要集中于趨化素（chemerin）、脂聯素（APN）和絲氨酸蛋白酶抑制劑（vaspin）這3種新型脂肪因子[6－7]。但是大部分研究為體外研究，缺乏HCC患者臨床預后方面的結果。本文以接受手術治療的肥胖HCC患者為研究對象，動態觀察術后上述3種脂肪因子血清濃度，以探討其對術后3年病死事件的預測價值。

1 對象和方法

1.1 對象 選擇2009年3月至2013年5月肝病科就診的132例初發HCC術后患者（寧波市第二醫院78例，奉化市人民醫院54例）為研究對象。納入標準：（1）年齡18～80歲；（2）BMI＞28kg/m2；（3）均行根治性腫瘤切除術治療，組織病理學證實為HCC；（4）術中切除所有可探及腫瘤結節且標本切緣術后經病理證實未見癌細胞累及；（5）術前影像學檢查（B超、CT、MRI等）和術中探查均未發現肝外轉移；（6）術前均未接受過手術、放療、射頻消融等抗腫瘤治療；（7）術后至少生存30d；（8）病例資料及術后隨訪資料完整。排除合并其他惡性腫瘤，心、肝、腎等臟器功能衰竭患者。術后隨訪3年，第1年每3個月隨訪1次，第2～3年每6個月隨訪1次。根據3年后生存結果分為存活組78例和病死組54例。存活組平均年齡（56.1±7.4）歲，BM（I28.9±0.5）kg/m2；病死組平均年齡（57.2±6.4）歲，BMI（29.2±0.6）kg/m2；兩組患者平均年齡、BMI比較差異均無統計學意義（t= 1.199、1.003，均P＞0.05）。兩組患者在吸煙、飲酒、糖尿病和高血壓等方面比較，差異均無統計學意義（均P＞0.05），而在門脈癌栓、腫瘤大小、腫瘤包膜和腫瘤分期方面均為病死組高于存活組（均P＜0.05），見表1。

1.2 方法 術后1、3個月時抽取空腹靜脈血10ml，在4℃、3 000r/min條件下離心15min（山東博科生產的離心機，BK－TG20WS），取上清液，置于－80℃冰箱內冷藏待測。使用 ELISA試劑盒 [ml006876（chemerin）、ml028375（APN）和ml000511（vaspin），均購自上海酶聯生物有限公司]分別檢測血清chemerin、APN和vaspin濃度，檢測過程嚴格按照說明書進行。

1.3 統計學處理 應用SPSS 22.0統計軟件。計量資料用表示，兩組間比較采用t檢驗；計數資料用率表示，組間比較采用χ2檢驗。應用ROC曲線分析脂肪因子對HCC術后3年病死事件的預測價值，利用約登指數分析最佳切點數值；應用非條件logistic回歸分析HCC術后3年病死事件的影響因素。

2 結果

2.1 兩組患者血清脂肪因子水平比較 兩組患者術后1個月血清chemerin、APN和vaspin水平比較，差異均無統計學意義（均P＞0.05）；與病死組比較，術后3個月存活組血清chemerin、vaspin水平均明顯降低（均P＜0.05），APN水平明顯升高（P＜0.05）。存活組患者術后3個月時血清chemerin、APN和vaspin水平均明顯低于術后1個月的水平（均P＜0.05）；而病死組變化不明顯（均P＞0.05），見表2。

表1 兩組患者基本情況比較[例（%）]

表2 兩組患者術后1、3個月血清脂肪因子水平比較

2.2 脂肪因子對術后3年病死事件的預測價值 以AUC＞0.7為基準，HCC患者術后3個月血清chemerin水平對術后3年病死事件有一定的預測價值（AUC= 0.754，95%CI：0.689～0.802，靈敏度為81.2%，特異度為83.7%）；其他指標的預測價值均不大，見圖1（插頁）和表3。

表3 3種脂肪因子對HCC患者術后3年病死事件的預測價值

2.3 logistic回歸分析 以術后3年病死事件為因變量，以術后1、3個月血清chemerin、APN及vaspin為自變量進行非條件logistic回歸分析，結果發現術后3個月血清chemerin＞52.6mg/L（OR=2.680，95%CI:1.163～6.178）是HCC術后3年病死事件的獨立危險因素，見表4。

表4 logistic回歸分析結果

3 討論

HCC是具有高度侵襲性的惡性腫瘤，腫瘤切除術后復發和遠期生存欠佳是影響HCC患者療效的重要原因。關于HCC的發病機制，腫瘤微環境（氧化應激、炎癥、免疫）與之關系密切，相互拮抗、相互依存。對于肥胖HCC人群，體內異常紊亂的脂肪因子是腫瘤微環境的重要組成部分。本文以3種脂肪因子（chemerin、APN和vaspin）為切入點，以探究血清脂肪因子水平對HCC術后3年病死事件的預測價值。

chemerin是較為新型的脂肪因子，是G蛋白偶聯受體ChemR23的天然配體，最早于2003年Wittamer等[8]在卵巢癌患者的癌性腹水中發現。chemerin與惡性腫瘤的發生、轉移和臨床預后密切相關：蔡巖等[9]研究發現42例肺癌患者血清chemerin水平明顯升高，且與TNM分期、淋巴結轉移等密切相關，chemerin是影響肺癌預后的獨立危險因素，可作為判斷肺癌轉移與預后的一個參考指標；國外研究亦發現胰腺癌[10]、食管癌[11]和胃癌[12]等消化系統腫瘤患者的血清chemerin水平升高，且與不良預后密切相關。本研究以肥胖HCC患者為對象，發現存活組患者術后3個月chemerin水平明顯低于術后1個月，而病死組變化不明顯。經ROC曲線、logistic回歸分析發現，術后3個月血清chemerin水平對術后3年病死事件有一定的預測價值（AUC=0.754，95%CI：0.689～0.802，靈敏度為81.2%，特異度為83.7%）；且chemerin＞52.6mg/L是HCC術后3年病死事件的獨立危險因素。于照祥等[13]研究發現chemerin在肝癌組織、癌旁配對組織及正常肝組織中表達存在差異，且與淋巴結轉移、門靜脈癌栓、肝癌分化程度及TNM分期相關。胡曉菡等[14]研究證實在chemerin及其受體CMKLR1在肝臟脂肪組織中大量特異性表達。發生HCC時，腫瘤的異常增生與代謝會進一步加重肝內脂肪組織的異常活化，這一情況可能在肥胖患者中更加明顯。

此外，本文還對APN、vaspin進行觀察比較，結果提示存活組患者術后1個月血清APN水平明顯上升，vaspin水平明顯下降；病死組變化不明顯。經logistic回歸、ROC曲線分析發現血清APN、vaspin水平對HCC術后3年病死事件的預測價值低于chemerin。APN是一種較為經典的脂肪因子，最早在1995年被發現，其主要特點是隨著脂肪體積的增大，循環中的濃度反而降低。APN的基本生理學作用是脂肪酸氧化和胰島素敏感性，調節體內能量代謝[14]。隨著研究的不斷深入，發現APN與一些腫瘤密切相關，包括肺癌[15]、子宮內膜癌[16]和肝癌[17]。戴鍇等[17]研究發現肝癌患者外周血APN水平明顯下降，病理活檢發現肝癌組織中APN含量明顯低于癌旁組織，推測APN的表達下降可能與人HCC的發生、發展密切相關。vaspin于2005年由Hida在肥胖糖尿病大鼠內臟組織中分離出來，含有3個β－折疊、9個α－螺旋的核心區域和一個活性環。相關研究發現血清vaspin水平明顯升高是肥胖絕經后子宮內膜癌患者的危險因素[18]。

當HCC患者體內內環境異常時，可激活脂肪組織異常活化并分泌脂肪因子，可能進一步加重內環境的紊亂。對于肥胖的HCC患者，術后3個月血清chemerin水平對術后3年病死事件可能有一定的預測價值。

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Correlation between serum adipocytokines levels and fatal events in obese patients with hepatocellular carcinoma

OU Hongliang,MA Li,CHEN Qingfeng.Department of Liver Diseases,Ningbo Second Municipal Hospital,Ningbo 315010,China

Hepatic cell cancerChemerin APN Vaspin Mortality Obesity

2016-12-18）

（本文編輯：陳丹）

10.12056/j.issn.1006-2785.2017.39.12.2016-1930

寧波市科技計劃項目（201501CX-D02007）

315010 寧波市第二醫院肝病科（歐宏亮、馬莉）；奉化市人民醫院普外科（陳清鋒）

歐宏亮，E-mail：huahongbi2016@sina.com

【 Abstract】 Objective To investigate the correlation between serum adipocytokines(chemerin,APN and vaspin)and fatal events in obese patients with hepatocellular carcinoma(HCC). Methods Onehundred and thirty-two obese HCC patients were enrolled in the study,among whom 54 cases died(fatal group)and 78 cases survived(survival group)3 years after surgery. Serum adipocytokines chemerin,adiponectin(APN)and vaspin levels were measured at 1 and 3 months after surgery,and the correlation of adpocytokines levels with case fatality in 3 years was analyzed. Results The serum levels of chemerin and vaspin were significantly reduced 3 months after surgery,while APN levels were increased (P＜0.05).The levels of chemerin and vaspin in survival group were lower than those in fatal group,while levels of APN were higher(P＜0.05).ROC analysis showed that levels of chemerin at 3 months after surgery(AUC=0.754)had prediction value for 3-year fatality of HCC patients.Regression analysis showed that chemerin level＞52.6mg/L at 1 month after surgery was independent risk factor for 3-year fatality of HCC patients (OR=2.680,95%CI:1.163-6.178). Conclusion The fluctuation of chemerin after surgery may have prediction value for 3-year fatality of HCC patients.