微波消融聯合化療栓塞治療肝細胞肝癌伴門脈癌栓的臨床療效

伍 路， 沈 鋒

第二軍醫大學附屬東方肝膽外科醫院肝臟外科，上海 200438

·短篇論著·

微波消融聯合化療栓塞治療肝細胞肝癌伴門脈癌栓的臨床療效

伍 路， 沈 鋒*

第二軍醫大學附屬東方肝膽外科醫院肝臟外科，上海 200438

目的： 探討微波消融(microwave ablation, MWA)聯合經肝動脈插管化療栓塞術(transcatheter arterial chemoembolization,TACE)治療肝細胞肝癌(hepatocellular carcinoma，HCC)伴門靜脈癌栓(portal vein tumor thrombus，PVTT)的安全性和有效性。方法： 2014年1月至2015年12月共納入145例HCC合并程氏門靜脈癌栓分型Ⅰ型(二級分支或肝段支)PVTT的患者。治療組75例患者接受MWA和TACE聯合治療；對照組70例患者僅接受TACE術。主要終點指標為總體生存時間(overall survival，OS)，次要終點指標為治療反應率(response rate，RR)、腫瘤進展時間(time-to-progression，TTP)和不良事件(adverse event，AE)。結果： 聯合治療組患者術后1年、2年生存率分別為74.7%、51.7%，中位生存時間為25.0個月(95%CI 19.6～30.4)。對照組患者術后1年、2年生存率分別為62.9%、29.1%，中位生存時間為16.0個月(95%CI 11.3～20.7)。聯合治療組中位生存時間長于對照組(P=0.011)。聯合治療組患者中位腫瘤進展時間長于對照組(22.7個月vs12.4個月，P=0.006)。聯合治療組患者客觀緩解率高于對照組(69.3 %vs51.4 %，P=0.041)。結論： 微波消融聯合化療栓塞治療HCC伴門脈癌栓安全有效。

肝細胞肝癌；門靜脈癌栓；微波消融；化療栓塞

微波消融術被認為是與射頻消融術療效相當的局部熱消融技術[1-2]，已成為肝癌手術切除外的常用治療手段[3]。多項研究[4-5]表明，局部消融療法治療小肝細胞肝癌(HCC)具有與外科手術切除類似的根治性治療效果，是合并肝硬化的小HCC的標準治療方案之一。隨著臨床應用技術水平的不斷提高，HCC局部消融治療的適應證得到進一步的拓展，如聯合經肝動脈插管化療栓塞術(TACE)及局部消融技術治療直徑5 cm以內的HCC可達到較好的根治性治療結果[6-7]。采用局部消融療法治療肝細胞癌合并門靜脈癌栓(portal vein tumor thrombus，PVTT)也取得初步成效[8-12]，但確切療效仍有爭議。

我們前期的臨床工作初步發現,局部消融療法治療程氏Ⅰ型PVTT具有一定的療效。因此，本研究對比分析微波消融(microwave ablation, MWA)聯合經肝動脈插管化療栓塞術(transcatheter arterial chemoembolization,TACE)及單純微波消融術治療HCC合并程氏Ⅰ型PVTT患者的臨床療效，評估MWA聯合TACE治療HCC合并程氏Ⅰ型PVTT的安全性和有效性。

1 資料與方法

1.1 一般資料 將2014年1月至2015年12月本院收治的145例HCC合并程氏分型Ⅰ型PVTT患者納入本研究。術前評估包括病史、體格檢查、實驗室化驗、胸片、腹部超聲、肝臟增強計算機斷層掃描(computed tomography，CT)或肝臟增強核磁共振(magnetic resonance，MR)。根據歐洲肝臟病學會(EASL)標準診斷HCC，即增強肝臟CT或MR表現為典型HCC影像特征或通過超聲引導下活檢獲得細胞/組織學證據。本研究通過醫院倫理委員會審核批準，所有患者均知情同意并簽署知情同意書。

1.2 納入及排除標準 納入標準：(1)采用EASL標準診斷為HCC，即增強肝臟CT或MR表現出典型HCC影像特征[13]；(2)合并程氏Ⅰ型PVTT(即肝段門靜脈或門靜脈二級分支癌栓，未累及門脈左支或右支)；(3)肝功能Child-Pugh分級 A～B級；(4)東部腫瘤協助組(ECOG)評分0～1分；(5)肝臟腫瘤數目2～5枚，最大腫瘤直徑不超過5 cm。排除標準：(1)失代償期肝硬化(Child-Pugh C級)；(2)肝性腦病；(3)頑固性腹水；(4)門體分流；(5)離肝血流；(6)活動性消化道出血：(7)經血管操作的禁忌證(如凝血功能差)；(8)腎功能衰竭；(9)嚴重動脈粥樣硬化。

1.3 患者分組及樣本量估計 根據治療方法將患者分為兩組：聯合治療組和TACE組。聯合治療組首先采用經皮肝穿刺PVTT直接微波消融術治療PVTT，其后通過TACE控制肝內原發病灶。對照組采取單一TACE。在首次治療后的半年內，每8～12周行化療栓塞術，直至腫瘤獲得完全緩解或出現介入治療禁忌證。當腫瘤進展至出現化療栓塞術的禁忌證，或多學科治療小組經討論認為聯合治療或化療栓塞術已無法繼續控制腫瘤生長時，視為治療失敗。當出現嚴重不良事件時亦中止治療。在這些情況下可考慮行支持療法、中草藥療法、生物療法、放射治療及靶向療法等替代治療方案。刪失時間從更改治療方案之日算起。綜合分析兩組患者的并發癥、影像學反應率、腫瘤進展時間和生存期。

樣本量估計：以總生存率作為主要研究終點計算樣本量。假設聯合治療組3年生存率為37.8%[12]，對照組為7.3%[14]。采取雙側檢驗法，檢驗效能為90%，顯著性水平為5%。計算出每組所需最少樣本量為36。估計失訪率10%，則每組至少需要40例。

1.4 治療方案 MWA治療：采用南京康友微波能應用研究所生產的微博消融治療儀(KY-2000型號)及所配微波消融針進行治療，發射頻率2 450 MHz，功率80～100 W。首先直接穿刺門脈癌栓段進行消融，其后穿刺肝腫瘤進行消融。癌栓消融從肝內段進針，順門靜脈走行調整進針方向。TACE治療：遵照改良Seldinger法穿刺股動脈，超選肝腫瘤供血血管進行化療栓塞。聯合治療方案：一般在MWA術后3～5 d時行TACE術。如因MWA術后不良反應或并發癥較重，可延遲行TACE術，并記錄為3級以上不良事件。按照不良事件常用術語標準(CTCAE)4.0版本記錄不良事件。術后隨訪及觀察：術后4～6周復查肝臟增強MR或CT、血清腫瘤學指標。其后每60～90 d復查，觀察治療相關近、遠期并發癥的發生與預后。

1.5 統計學處理 采用SPSS 17.0軟件進行數據分析。采用log-rank檢驗比較兩組間生存率的差異。采用t檢驗(均數)或Mann-WhitneyU檢驗(中位數)比較病例基礎參數中連續變量間的差異。使用χ2檢驗或Fisher精確檢驗比較兩組病例基礎參數中分類變量(小樣本或高度不平衡數值)之間的差異。采用Cox風險模型進行單因素和多因素分析，評價與生存相關的危險因素。檢驗水準(α)為0.05。

2 結 果

2.1 兩組患者臨床基線資料的比較 結果(表1)表明：聯合治療組和對照組患者的年齡、性別、肝硬化、肝功能分級、腫瘤分期、PVTT分級等指標差異無統計學意義，具有可比性。

表1 兩組患者臨床基線資料的對比 n(%)

2.2 治療次數的比較 聯合治療組中位治療次數為3次經肝動脈插管化療栓塞術和1次PVTT和肝腫瘤微波消融(1～6次)。TACE組的中位治療次數為3次(1～7次)。兩組間的治療次數差異無統計學意義。6例患者失訪，其中聯合治療組2例患者失訪，TACE組中4例患者失訪。TACE組7例患者在隨訪過程中接受放射治療或索拉菲尼治療。聯合治療組5例患者在隨訪過程中接受放射治療或索拉菲尼靶向治療，均以接受新療法之日作為刪失時間。

2.3 兩組治療效果的比較 聯合治療組中完全緩解和部分緩解者共52例(69.3%)，疾病穩定或疾病進展者共23例(30.7%)。TACE組完全緩解和部分緩解者共36例(51.4%)，疾病穩定或疾病進展者34例(48.6%)。聯合治療組EASL反應率(69.3%)高于TACE組(51.4%，P=0.041)。聯合治療組中，癌栓完全滅活者為19例(25.3%)，實現門靜脈血流再通者為53例(70.7%)。

聯合治療組患者中位腫瘤進展時間為22.7個月(95%CI 11.5～29.3)。TACE組患者中位腫瘤進展時間為12.4個月(95%CI 8.7～22.5)。聯合治療組患者中位腫瘤進展時間長于對照組(P=0.006)。

2.4 術后隨訪結果 末次隨訪時間為2016年12月31日。本研究所入組的145例患者中，最長生存時間是36個月。中位隨訪時間為15個月(1～36個月)。在這一隨訪時間內，44例(30.3%)患者在隨訪期內仍存活，作為刪失處理。聯合治療組患者6個月時生存率為93.3%，12個月時為74.7%，18個月時為65.5%，24個月時為51.7%。聯合治療組中位生存時間為25.0個月(95%CI 19.6～30.4)。TACE組患者6個月時生存率為85.7%，12個月時為62.9%，18個月時為48.3%，24個月時為29.1%。TACE組的中位生存時間為16.0個月(95%CI 11.3～20.7個月)。聯合治療組患者中位生存時間長于TACE組(P=0.011，圖1)。

2.5 死亡原因分析 截止末次隨訪時，聯合治療組患者有42例(56.0%)死亡或截止。TACE組中，有59例(84.3%)死亡或截止。101例死亡患者包括腫瘤進展68例(67.3%)、肝功能衰竭25例(24.8%)、其他原因死亡8例(7.9%)。

2.6 不良事件分析 肝腫瘤和PVTT微波消融術后最常見的臨床不良事件是疼痛、發熱和乏力。其他依次為惡心/嘔吐、厭食。最為常見的實驗室異常指標是總膽紅素升高、丙氨酸氨基轉移酶/天冬氨酸氨基轉移酶升高、白蛋白降低。此外，膽管損傷3例，分別經抗感染治療、經皮肝穿刺膽道引流術(percutaneous transhepatic cholangial drainage ，PTCD)減壓、經內鏡行鼻膽管引流術(endoscopic nasobiliary drainage，ENBD)引流減壓后康復。未出現危及生命的嚴重并發癥。

圖1 兩組患者生存曲線對比

3 討 論

本研究表明肝臟腫瘤和PVTT微波消融和化療栓塞的聯合使用，可以為肝臟腫瘤負荷局限和PVTT范圍局限的HCC病例帶來更高的反應率，并帶來生存獲益。同時，這種聯合治療模式較為安全，且未引起不可控制的嚴重并發癥。肝臟腫瘤和PVTT微波消融和經肝動脈插管栓塞術的聯合療法在治療合并PVTT的HCC上具有協同效應。首先，在臨床實踐中，對于合并PVTT的HCC，常在一定程度上降低栓塞的完全性以降低急性肝功能衰竭和消化道出血的風險，但會影響療效[7-10]。而PVTT的消融治療導致門靜脈血流的恢復，對于肝臟功能的改善具有重要意義，并可有效降低門靜脈系統的壓力，從而在一定程度上降低經肝動脈插管化療栓塞術的風險[9-13]。其次，肝臟腫瘤的控制是治療PVTT的基礎。經肝動脈插管化療栓塞術對合并PVTT的HCC患者本身具備一定的治療價值。化療栓塞不僅可以栓塞肝臟腫瘤的動脈血供，亦有可能栓塞PVTT的部分動脈血供。PVTT射頻消融治療并非根治性療法。經過射頻導管消融治療后的PVTT可能仍有存活[12-13]。緊接其后進行化療栓塞，有可能進一步減低PVTT的活性。此外，PVTT的控制有可能進一步加強化療栓塞對于肝臟腫瘤的療效。在聯合治療組中，較大比例的患者獲得門靜脈血流再通或癌栓完全滅活，對減緩肝臟腫瘤的進展起到了較大作用。HCC的高度轉移潛能是限制局部治療療效的重要因素。PVTT的發生和發展是HCC發生遠處轉移的重要危險因素。在這一情況下，對門靜脈癌栓的治療很可能會增強肝臟腫瘤對經肝動脈插管化療栓塞術的反應率，從而提高長期療效。最后，微波消融療法具有能量高、殺滅腫瘤效果完全的特點。對于能取得根治效果的病例，微波消融療法效果很好。對于有腫瘤殘留潛在風險的病例，微波消融療法可能誘發肝臟腫瘤爆發性生長。經肝動脈插管化療栓塞術可以通過數字化減影血管造影發現并處理腫瘤殘余病灶，與微波消融療法具有良好的互補作用，極大降低微波消融療法后殘余肝臟腫瘤快速生長的風險。因此，PVTT射頻消融和化療栓塞的協同效應可部分解釋這一聯合療法所帶來的生存獲益。

本研究未采取單一索拉菲尼療法作為對照，主要基于以下幾個原因。首先，盡管對于BCLC分期C期的HCC患者，索拉菲尼是第一個獲得高級別循證醫學證據的靶向治療藥物，其帶來的生存獲益仍較為有限。其次，對于合并PVTT的HCC患者，索拉菲尼能否帶來生存獲益尚不明確。第三，多項研究和臨床實踐均表明，單一使用索拉菲尼對HCC合并PVTT的患者，能夠獲得影像學部分緩解的概率極低。高昂的費用負擔和相對較低的效益成本使索拉菲尼單一療法的依從性較低，使得前瞻性采取索拉菲尼的可行性不高。在進一步的研究中可考慮設置以索拉菲尼治療作為對照的頭對頭的研究。

綜上所述，肝臟腫瘤和PVTT微波消融療法和經肝動脈插管栓塞術的聯合療法能夠顯著延長合并PVTT的HCC患者的生存時間，對肝功能Child-Pugh A、B級的患者耐受性良好，且不良反應較輕微，并未發生嚴重并發癥。然而，本研究并非隨機對照研究，降低了結論的循證醫學級別，相關結論仍有待進一步的大樣本隨機對照研究證實。

[ 1 ] XU Y, SHEN Q, LIU P, et al.Microwave ablation for the treatment of hepatocellular carcinoma that met up-to-seven criteria: feasibility, local efficacy and long-term outcomes[J]. Eur Radiol, 2017.

[ 2 ] SANTAMBROGIO R, CHIANG J, BARABINO M, et al.Comparison of laparoscopic microwave to radiofrequency ablation of small hepatocellular carcinoma(≤3 cm)[J].Ann Surg Oncol, 2017,24(1):257-263.

[ 3 ] CHIANG J, CRISTESCU M, LEE M H, et al. Effects of Microwave Ablation on Arterial and Venous Vasculature after Treatment of Hepatocellular Carcinoma[J].Radiology,2016,281(2):617-624.

[ 4 ] LEE M W, RAMAN S S, ASVADI N H, et al. Radiofrequency ablation of hepatocellular carcinoma as bridge therapy to liver transplantation: a 10-year intention-to-treat analysis[J]. Hepatology, 2017.

[ 5 ] KUTLU O C, CHAN J A, ALOIA T A, et al. Comparative effectiveness of first-line radiofrequency ablation versus surgical resection and transplantation for patients with early hepatocellular carcinoma[J]. Cancer, 2017. [Epub ahead of print].

[ 6 ] PENG Z W, ZHANG Y J, CHEN M S, et al. Radiofrequency ablation with or without transcatheter arterial chemoembolization in the treatment of hepatocellular carcinoma: a prospective randomized trial[J]. J Clin Oncol, 2013,31(4):426-432.

[ 7 ] TAKUMA Y, TAKABATAKE H, MORIMOTO Y, et al. Comparison of combined transcatheter arterial chemoembolization and radiofrequency ablation with surgical resection by using propensity score matching in patients with hepatocellular carcinoma within Milan criteria[J]. Radiology, 2013,269(3):927-937.

[ 8 ] LONG J, ZHENG J S, SUN B, et al. Microwave ablation of hepatocellular carcinoma with portal vein tumor thrombosis after transarterial chemoembolization: a prospective study[J]. Hepatol Int, 2016,10(1):175-184.

[ 9 ] GIORGIO A, MEROLA M G, MONTESARCHIO L, et al. Sorafenib combined with radio-frequency ablation compared with sorafenib alone in treatment of hepatocellular carcinoma invading portal vein: a Western randomized controlled trial[J]. Anticancer Res, 2016,36(11):6179-6183.

[10] CHEN J X, RAN H Q, SUN C Q. Associating microwave ablation and portal vein ligation for staged hepatectomy for the treatment of huge hepatocellular carcinoma with cirrhosis[J]. Ann Surg Treat Res, 2016,90(5):287-291.

[11] ZHENG J S, LONG J, SUN B, et al. Transcatheter arterial chemoembolization combined with radiofrequency ablation can improve survival of patients with hepatocellular carcinoma with portal vein tumour thrombosis: extending the indication for ablation?[J]. Clin Radiol, 2014,69(6):e253-e263.

[12] GIORGIO A, CALISTI G, MONTESARCHIO L, et al. Hepatocellular carcinoma invading portal venous system in cirrhosis: long-term results of percutaneous radiofrequency ablation of both the nodule and portal vein tumor thrombus. A case control study[J].Anticancer Res, 2014,34(11):6785-6790.

[13] European Association For The Study Of The Liver, European Organisation For Research And Treatment Of Cancer. EASL-EORTC clinical practice guidelines: management of hepatocellular carcinoma[J]. J Hepatol, 2012,56(4):908-943.

[14] PENG Z W, GUO R P, ZHANG Y J, et al. Hepatic resection versus transcatheter arterial chemoembolization for the treatment of hepatocellular carcinoma with portal vein tumor thrombus[J]. Cancer, 2012,118(19):4725-4736.

[本文編輯] 廖曉瑜， 賈澤軍

Clinical effects of combination of microwave ablation and chemoembolization in treating hepatocellular carcinoma with portal vein tumor thrombosis

WU Lu, SHEN Feng*

Department of Liver Surgery, Eastern Hepatobiliary Surgery Hospital, Second Military Medical University, Shanghai 200438, China

Objective： To explore the safety and efficacy of the combination therapy of microwave ablation (MWA) and transcatheter arterial chemoembolization (TACE) in treating hepatocellular carcinoma (HCC) with portal vein tumor thrombosis (PVTT). Methods： One hundred and forty-five patients with HCC and Cheng’s classification Ⅰ (second-order branch or segmental) PVTT were recruited. Seventy-five patients were treated with the combination of MWA and TACE. Seventy patients were treated with chemoembolization only. The overall survival (OS), response rate (RR), time-to-progression (TTP) and adverse events (AE) were compared. Results： In the combination therapy group, the survival rates at 12 and 24 months were 74.7 % and 51.7 %, respectively, and the median overall survival was 25.0 months (95%CI 19.6-30.4 months). In the control group, the survival rates at 12 and 24 months were 62.9 % and 29.1 %, respectively, and the median OS was 16.0 months (95%CI 11.3-20.7).Survival was significantly longer in the combination therapy group than in the control group(P=0.011). The median TTP was 22.7 months in the combination therapy group, and 12.4 months in the control group (P=0.006).The objective response rate was significantly higher in combination therapy group when compared with TACE only therapy group (combination therapy: 69.3 %, TACE only: 51.4 %;P=0.041). Conclusions： The combination of MWA and TACE is a safe and effective treatment modality in treating HCC and PVTT.

hepatocellular carcinoma; portal vein tumor thrombosis; microwave ablation; chemoembolization

2017-03-15 [接受日期] 2017-04-10

國家自然科學基金(81301302),上海市科委西醫引導項目(15411966100). Supported by National Nautral Science Foundation of China (81301302) and Fund of Shanghai Science and Technology Commission (15411966100).

伍 路，碩士，主治醫師. E-mail: electchina@hotmail.com

*通信作者(Corresponding author). Tel: 021-81887625, E-mail: ehbhshenfeng@126.com

10.12025/j.issn.1008-6358.2017.20170219

R 735.7

A