漁藥藥效學專題講座第三章 抗微生物藥物制劑的藥效學（2）

汪 建 國

（中國科學院水生生物研究所 研究員 博導）

專題講座

漁藥藥效學專題講座第三章 抗微生物藥物制劑的藥效學（2）

汪 建 國

（中國科學院水生生物研究所 研究員 博導）

二、化學合成類藥物

（一）磺胺類藥物

磺胺類藥物是一類以氨苯磺胺為基本化學結構人工合成的化學藥物。具有性質穩定、不易變質、抗菌譜廣、口服后吸收迅速等優點。雖然近年來抗菌漁藥的新品種日益增多，但由于磺胺藥對某些細菌性疾病仍具有良好的療效，且試用方便、價格低廉，故在抗微生物的藥物中仍占有一定地位。按照在腸道內吸收的難易程度和不同用藥目的，把磺胺類藥物分為腸道難吸收類、腸道易吸收類和外用類3類?；前奉愃幬餅閺V譜抗菌藥，對革蘭氏陽性菌、革蘭氏陰性菌，少數真菌和放線菌有效，對立克次氏體不但無效，而且會刺激其生長。

這類藥物的作用機制是通過干擾敏感菌的葉酸代謝而抑制其生長繁殖的。對磺胺藥物敏感的細菌在生長繁殖過程中，不能直接從生長環境中利用外源葉酸，而是利用對氨基苯甲酸（PAPB）和二氫喋啶在細菌體內經二氫葉酸合成酶的催化合成二氫葉酸，再經二氫葉酸還原酶還原為四氫葉酸。四氫葉酸是一碳基團轉移酶的輔酶，參與嘌呤、嘧啶、氨基酸的合成?；前奉愃幬锏幕瘜W結構與PABA的結構極為相似，能與PABA競爭二氫葉酸合成酶，抑制二氫葉酸的合成，或者形成以磺胺替代PABA的偽葉酸，最終使核酸合成受阻，結果細菌生長繁殖被阻斷。

與抗生素相比，磺胺類藥物抗菌譜廣，但抗菌作用一般較弱，主要是抑制細菌的生長繁殖，一般無殺菌作用，而且對磺胺類藥物敏感的細菌都可以產生耐藥性，為了防止耐藥性產生，在應用磺胺類藥物時，必需有針對性選藥，避免濫用，并給與足夠的劑量（如首次應用時，劑量加倍）。如發現細菌有耐藥性，應立即改用其它抗菌藥物。

1.理化性狀

（1）磺胺嘧啶（SD）

又稱為磺胺噠嗪。為白色或近白色結晶性粉末，見光色漸變深。熔點為225℃。在水中幾乎不溶，略溶于乙醇，幾乎不溶于乙醚和氯仿，溶于稀鹽酸、強堿溶液和碳酸溶液。其鈉鹽易溶于水?；瘜W結構為：

（2）磺胺間甲氧嘧啶（SMM）

又稱為制菌磺。本品為白色或類白色的結晶性粉末；無臭，幾乎無味；遇光色逐漸變暗；熔點204～206℃；在水中不溶，在丙酮中略溶，在乙醇中微溶，在稀鹽酸或氫氧化鈉溶液中易溶?；瘜W結構為：

（3）磺胺對甲氧嘧啶（SMD）

本品為白色或微黃色的結晶或粉末；無臭，味微苦；在乙醇中微溶，在水或乙醚中幾乎不溶，在氫氧化鈉溶液中易溶，在稀鹽酸中微溶。

（4）磺胺二甲嘧啶（SM2）

本品為白色或微黃色的結晶或粉末；無臭，味微苦；遇光色漸變深；在熱乙醇中溶解，在水或乙醚中幾乎不溶，在稀酸或稀堿溶液中易溶?；瘜W結構為：

（5）磺胺甲噁唑（SMZ）

本品為白色結晶性粉末；無臭，味微苦。在水中幾乎不溶，在稀鹽酸、氫氧化鈉試液或氨試液中易溶?；瘜W結構為：

2.殺菌作用

磺胺類藥物屬廣譜慢作用型抑菌藥。對大多數革蘭氏陽性菌和部分革蘭氏陰性菌有效。對磺胺類敏感的病原菌有鏈球菌、沙門菌、大腸桿菌等；一般敏感的有葡萄球菌、變形桿菌、銅綠假單胞菌等。不同磺胺類藥物對病原菌的抑制作用亦有差異。一般來說，其抗菌作用強度的順序為SMM＞SMZ＞SD＞SMD＞SM2。常與磺胺增效劑連用。

3.應用

磺胺類藥物主要用于草、鰱、鱸、石斑魚等由嗜水氣單胞菌、溫和氣單胞菌、熒光氣單胞菌、副溶血弧菌、鰻弧菌等引起的細菌性出血癥、赤皮、腸炎、腐皮等細菌性疾病。甲殼動物潰瘍病、紅腿病、鏈球菌病、肌肉白濁病等，鱉皮膚潰瘍病、白點病、紅脖子病、穿孔病、出血性敗血癥。拌餌投喂：魚類細菌性疾病50～200mg/kg體重（分2次投喂），連用4～6日；龜鱉類300～500mg/kg體重，連用5～7日。

磺胺嘧啶用于親魚繼發性感染。肌肉或腹腔注射，0.25～0.4ml/kg體重，注射液10ml/支，內含磺胺嘧啶鈉1g、甲氧芐氨嘧啶0.2g；龜鱉類，每500g體重，注射獸用磺胺嘧啶溶液0.5ml（含量為10%）。

4.藥動學

（1）磺胺甲噁唑在水產動物上代謝較慢，代謝速度差異也較大。其半衰期（T1/2β）在大菱鲆為273.054h、草魚為12.64h、鱸魚為38.30h、羅氏沼蝦為47.20h、羅非魚為8.70h、中華絨螯蟹肌肉為37.49h、黑鮶肌肉為12.88h。

（2）磺胺二甲嘧啶在銀鯽體內的吸收半衰期為0.665h、消除半衰期為12.96h。

（3）磺胺間甲氧嘧啶在中國對蝦血淋巴、干胰臟、鰓、肌肉半衰期（T1/2β）分別為：12.39h、17.51h、24.20h、12.49h。

5.注意事項

（1）肝臟病變、腎臟病變的水生動物慎用。

（2）磺胺類藥物抗藥性較嚴重故不提倡少量多次連續使用。

（二）喹諾酮類藥物

喹諾酮類藥物是近二三十年來迅速發展起來的劃時代抗菌藥物，具有抗菌譜廣、抗菌力強、結構簡單、療效顯著、與其它常用抗菌藥物一般無交叉耐藥性等優勢，因而愈來愈受到各國的重視，成為競相生產和應用的熱點藥品。該類藥物最早應用于水產養殖細菌性疾病的防治始于20世紀70年代，初期該類藥物在我國南方養鰻業中開始使用，隨著藥物價格的下降，目前已被廣泛應用于水產動物的疾病治療，是理想的抗菌藥物。喹諾酮類藥物按發明年代的先后和抗菌性能的不同，分為四代。

表1 三代喹諾酮藥物的比較

第一代：系指20世紀60年代開發的，代表藥物是萘啶酸，抗菌譜較窄、抗菌作用弱，主要包括萘啶酸、吡咯酸、噁喹酸等；第二代：系20世紀70年代開發，代表藥物是吡哌酸和動物專用的氟甲喹，其抗菌性能較第一代有所改進，抗菌譜方面有所擴大，抗菌作用有所增強，主要對革蘭氏陰性菌有效的抗菌藥物。主要包括新噁酸、噻喹酸、吡哌酸等；第三代：即氟喹諾酮類藥物，效果要遠遠高于第一代和第二代喹諾酮類藥物。其在化學結構上的特點是在喹琳環的6位上導入氟原子，而7位都連有哌嗪基，這提高了藥物的親水性，降低了蛋白結合率，使藥物的生物利用度得到明顯提高，這一類藥物的抗菌譜較第一代、第二代明顯擴大，抗菌活性也顯著增強，對革蘭氏陰性菌和革蘭氏陽性菌均有較強的作用，抗菌力強、體內分布廣、低殘留、安全性高、價格低廉，且與第一、第二代相比，抑菌和殺菌作用更加迅速、徹底，是現在使用最多的喹諾酮類藥物。主要包括環丙沙星、氧氟沙星、諾氟沙星、氟甲喹、托氟沙星、依諾沙星、恩諾沙星、達氟沙星、二氟沙星、沙拉沙星、倍諾沙星、麻保沙星、奧比沙星等；第四代以曲伐沙星為代表，包括加替沙星、司帕沙星、莫西沙星和克林沙星等，第四代喹諾酮類在水產上還未得到應用。如表1。

喹諾酮類藥物作用機制是能穿透細胞壁，深入細菌內部，抑制細菌的DNA螺旋酶，使其DNA復制受阻。氟喹諾酮類藥物則不是直接與DNA螺旋酶結合，而是與DNA雙鏈中非配對堿基結合，抑制DNA抑螺旋酶的A亞單位，使DNA超螺旋結構不能封口，這樣DNA單鏈暴露，導致mRNA與蛋白合成失控，最后細菌死亡。由于喹諾酮類藥物能造成細菌遺傳物質的不可逆損傷，故有強大的殺菌作用。

喹諾酮類藥物被認為是目前最具有開發前景的魚藥。目前，用于水產養殖業的喹諾酮類藥物主要有：第一代喹諾酮類藥物噁喹酸，第三代喹諾酮類藥物氟哌酸、氟甲喹、沙拉沙星、恩諾沙星和達氟沙星等，目前已形成了一些商品魚藥。這些藥物對包括水生動物赤皮、爛鰓、腸炎、白皮、豎鱗、癤瘡、打印、弧菌病、細菌性敗血癥等細菌性疾病均有一定的預防及治療作用。可用于包括四大家魚、鱸魚、虹鱒、大麻哈魚、鰻鱺、河蟹、貝類等養殖動物的細菌性疾病的防治。

1.理化性狀

（1）噁喹酸（Oxolinic Acid）

是第一代喹諾酮類藥物，為水產專用喹諾酮類抗菌藥物。本品為白色或黃白色結晶性粉末，無臭，無味。不溶于水、甲醇和無水乙醇，極難溶于氯仿，難溶于二甲替甲酰胺；不吸潮，對熱、濕、光穩定?；瘜W結構：

（2）氟甲喹（Flumequine）

（3）諾氟沙星（Norfloxacin，NFLX）

又稱氟哌酸，是第三代喹諾酮類藥物。為類白色至淡黃色結晶性粉末，無臭，味微苦；在空氣中能吸收水分，遇光則色漸變深；在水或乙醛中極微溶解?；瘜W結構為：

（4）沙拉沙星（Sarafloxacin，SAR）

本品為人工合成藥物，原料藥為堿基的鹽酸鹽，為類白色或淡黃色結晶性粉末，無臭，味微苦；有引濕性，遇光、熱、色漸變深；在水或乙醇中極微溶解，可溶解于堿性溶液。目前國內開發應用的主要是其鹽酸鹽，即鹽酸沙拉沙星。化學結構為：

（5）恩諾沙星（Enrofloxacin，ERFX）

為第三代喹諾酮類抗菌藥物。本品為微黃色或類白色結晶性粉末，無臭，味微苦；易溶于堿性溶液中，在水、甲醇中微溶，在乙醇中不溶；遇光色漸變為橙紅色?；瘜W結構為：

2.殺菌作用

（1）噁喹酸

由表2可知，第2周與第4周各組干物質采食量、平均日增重以及料肉比都沒有顯著差異（P＞0.05），但在數值上，第2周與第4周丙酸組干物質采食量和料肉比都高于對照組與丁酸組；第2周丁酸組平均日增重最高，而第4周丙酸組的平均日增重高于其他兩組。

殺菌范圍廣、殺菌力強。對革蘭陰性菌有效，對沙門氏菌、巴氏桿菌、嗜血桿菌、葡萄球菌、弧菌、氣單胞菌、假單胞菌等均有抑菌和殺菌作用。

（2）氟甲喹

對革蘭氏陰性菌有抑菌和殺菌作用。對魚類細菌性感染引起的豎鱗病、赤皮病、爛鰓、爛尾、淡水魚類細菌性敗血癥；鰻的愛德華氏菌病、弧菌病、赤鰭、潰瘍、爛尾、爛鰓等；牛蛙的紅腿病、腹水病、腸炎、爛皮病；蝦、蟹的爛鰓、黑鰓、紅腿病、熒光病、甲殼附肢潰瘍病等；甲魚的白斑、底板出血、白板、腹甲紅腫、細菌性腸炎、腹水、爛頸尾等均有良好的療效。

（3）諾氟沙星

對革蘭氏陰性菌有強大的抗菌活性，特別是腸桿菌科的細菌，對本品高度敏感，對金黃色葡萄球菌及表皮葡萄球菌較敏感。

（4）恩諾沙星

具有廣譜抗菌活性，有很強的滲透性，對革蘭氏陰性菌有很強的殺滅作用；對革蘭氏陽性菌也有良好的抗菌作用。對嗜水氣單胞菌、熒光極毛桿菌、鰻弧菌、愛德華氏菌等絕大多數水產動物致病菌都具有較強的抑菌作用。

3.應用

（1）噁喹酸

①治療鱸魚目魚類結節病，拌餌投喂，10～30mg/kg體重，連用5～7日；

②治療鯡魚目魚類疥瘡病，拌餌投喂，5～10mg/kg體重，連用5～7日；

③治療魚類（香魚除外）弧菌病，拌餌投喂，5～20mg/kg體重，連用3～5日；

④香魚弧菌病，拌餌投喂，0.5～2mg/ kg體重，連用3～7日；

⑤鯉魚科類腸炎病，拌餌投喂，5～10mg/kg體重，連用5～7日；

⑥鰻鱺赤鰭病，拌餌投喂，5～20mg/ kg體重，連用4～6日；

⑦紅點病，拌餌投喂，1～5 mg/kg體重，連用3～5日；

⑧潰瘍病，20.0mg/kg體重，連用5日；

⑨對蝦弧菌病，6～60mg/kg體重，連用5日；

（2）氟甲喹

用于魚、蝦、蟹、鱉由氣單胞菌引起的疾病，如出血、爛鰓、腸炎等。鯽魚、鰻魚、草魚等，用藥量為25～50mg/kg體重，拌餌投喂，每天1次，連續3～5天；南美白對蝦、河蟹、對蝦、淡水青蝦，用藥量為25～50mg/kg體重，拌餌投喂，每天1次，連喂3～5天；虹鱒魚，用藥量為12mg/kg體重，拌餌投喂，每日2次，連續5天。

（3）沙拉沙星

主要用于治療青、草、鰱、鳙、鯉、鯽、鳊、鱸、鰻等魚類細菌性疾病。拌餌投喂。10mg/kg體重（以沙拉沙星計），一日2次，連用3～5日。

（4）恩諾沙星

①用于治療由細菌引起的水產動物出血性敗血癥、爛鰓、打印、腸炎、赤鰭病、紅體病、潰瘍、愛德華菌病等細菌性疾病。

②防治淡水魚類細菌性疾病。拌餌投喂，用藥劑量為10～50mg/kg魚體重，連喂3～5天。

③海水養殖魚類（石斑魚、鯛、大黃魚等）細菌性疾病，拌餌投喂，用藥量為20～50mg/kg魚體重，連喂3～5天。

④蝦蟹類細菌性疾病，拌餌投喂，用藥量為50mg/kg飼料，每日1次，連喂3～5天。

⑤龜鱉細菌性疾病，口服，20～50mg/ kg體重；肌肉注射：5mg/kg體重。

⑥鰻鱺，制成藥餌，1～2g/kg飼料，連喂3～5天。

⑦鱘魚出血性敗血癥、腸炎病等，飼料中添加2%～6%，連喂7天。

⑧魚種細菌性疾病。浸浴：濃度4mg/ L，藥浴0.5～1h。

4.藥動學

（1）噁喹酸

噁喹酸主要通過肝臟和腎臟進行代謝的，在鰻魚體內T1/2β為14.84h，分布半衰期T1/2α為0.18h。在鱸魚體內為分布半衰期T1/2ka6.14h、消除半衰期T1/2k10.28h。

（2）氟甲喹

氟甲喹也是通過肝臟和腎臟進行代謝的，在鰻魚體內T1/2β為9.38h，T1/2α為0.19h。

（3）諾氟沙星

在不同水產動物體內T1/2β為：口服：鯉魚2.02h、奧尼羅非魚21.77h、草魚44.75h、大黃魚154.33h、鱸魚15.10h、中華鱉4.24h。肌注給藥，斑節對蝦0.612h、淡水青蝦1.69h。南美白對蝦為1.14h（15‰鹽度）

（4）恩諾沙星

在中華絨螯蟹體內分布迅速，但消除較慢。肌注給藥在肝臟、肌肉、血液中的T1/2β分別為92.42h、64.86h、52.39h。中國對蝦相關組織的T1/2β（肝胰臟：52.70h、肌肉：19.70h、血液：7.03h）、羅氏沼蝦70.732h、歐洲鰻鱺T1/2β908.07h。鯉魚T1/2k13.65h，注射給藥T1/2β在眼斑石首魚為9.292h、中國對蝦為7.03h、中華絨螯蟹為60.57h、鯉魚為96.55h、羅氏沼蝦為0.581h。

（5）鹽酸沙拉沙星

在水產動物體內吸收迅速，達峰時間短，消除緩慢。肌肉注射錦鯉，Tmax為1.94h，消除半衰期T1/2ke為8.07h，T1/2ka為0.44h?？诠嘟o藥，鯽魚體內T1/2β為67.97h，吸收半衰期（T1/2ka）為0.16h。達峰時間Tmax為0.72h。

5.注意事項

（1）噁喹酸對溫血水生動物的毒性強，限用于冷血動物。鰻鱺使用本品時，食用前25日期間鰻鱺飼養用水日交換率平均應在50%以上。

（2）恩諾沙星避免與含陽離子（Al3+、Mg2+、Ca2+、Fe2+、Zn2+）的藥物如氫氧化鋁、生石灰、三硅酸鎂（影響吸收）或飼料添加劑同時使用。禁忌與利福平（RNA合成抑制藥）甲砜霉素、氟苯尼考等有拮抗作用的藥物配伍。

（未完待續）

（通聯：430072，中國科學院水生生物研究所 武漢市武昌東湖南路7號）