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血栓彈力圖最大血塊強度值對膿毒癥患者血小板減少預測價值的研究*

2017-06-21 12:47:10何婧瑜周曉超王慶玲趙芯晨邢繡榮王
中國醫學裝備 2017年6期

何婧瑜周曉超王慶玲趙芯晨邢繡榮王 晶*

血栓彈力圖最大血塊強度值對膿毒癥患者血小板減少預測價值的研究*

何婧瑜①周曉超①王慶玲①趙芯晨①邢繡榮①王 晶①*

目的:探索血栓彈力圖(TEG)最大血塊強度(MA)值對膿毒癥患者血小板減少的預測價值。方法:選取在醫院診治的67例膿毒癥患者,將其根據血常規中血小板計數分為血小板減少組(21例)及非血小板減少組(46例),觀察患者入院7 d中血小板的變化趨勢,比較兩組各凝血指標及血小板計數對血小板降低的預測價值。結果:①血小板減少組與非血小板減少組比較,患者病情更重,急性生理學和慢性健康評估(APARCH Ⅱ)評分、序貫器官衰竭估計(SOFA)評分顯著增高、肝臟功能顯著損傷,血清谷草轉氨酶自然對數函數(Ln AST)值顯著增加,血清白蛋白(ALB)值顯著降低,兩組比較差異有統計學意義(t=-6.920,t=-7.375,t=-2.069,t=3.033;P<0.05);②相關性分析發現,TEG參數MA值與血小板計數、血小板降低中度相關;與TEG(K值,a角)高度相關;與凝血酶原時間(PT)、部分活化凝血活酶時間(APTT)、凝血酶原時間國際標準化比值(INR)、血漿纖維蛋白酶原(FIB)及D2聚體輕度相關性;與血清中Ln AST、SOFA評分及APARCH Ⅱ評分輕度相關;③多元逐步向后logistic回歸提示,MA值可進入SOFA評分及APARCH Ⅱ回歸方程,OR=0.733,95%置信區間(CI)為0.596~0.900,P=0.003;OR=0.714,95%CI為0.567~0.900,P=0.004;④受試者操作特性曲線發現,MA對于血小板減少預測的曲線下面積為0.820(9.714~0.926),P<0.001。結論:MA較血小板計數及普通凝血指標更能反映疾病的嚴重程度,可有效預測血小板進行性下降。

血栓彈力圖;最大血塊強度;膿毒癥;血小板降低

膿毒癥患者常合并凝血及纖溶異常,嚴重的膿毒癥通過組織因子介導的凝血激活,誘導凝血酶產生及廣泛的纖維素沉積[1]。過度的炎癥反映誘導血小板聚集、沉積、生成抑制及過度消耗,血小板減少為重癥監護室(intensive care unit,ICU)病死率的獨立預測因子,也是膿毒癥死亡率顯著增高的獨立因子,序貫器官衰竭評估(sequential organ failure assessment,SOFA)及多器官功能障礙評分(multiple organ dysfunction score,MODS)系統將血小板計數納入評分系統,進而用于評估疾病的嚴重程度[2-3]。Claushuis等[4]及Brotfain等[5]研究證實,血小板減少與出血事件增高、彌漫性血管內凝血(disseminated intravascular coagulation,DIC)高發及死亡的相關性,早期預測血小板減少可能為膿毒癥提供新的治療靶點。

血栓彈力圖(thromboelastogram,TEG)是血栓彈力儀描繪出的特殊圖形,用微量全血檢測血小板、凝血因子、纖維蛋白酶原,纖維溶解系統和其他細胞成分之間的相互作用,提供凝血整個過程的資料并能進行連續監測,準確提供患者的凝血概況[6]。TEG能夠準確而全面的反映患者的凝血狀態,在器官移植、心外科手術、創傷后、麻醉過程中,能及時指導臨床治療,而TEG檢測膿毒癥患者凝血狀態尚處于臨床研究的起步階段[7]。為此,本研究將探究TEG在膿毒癥患者臨床診治中血小板減少的預測價值。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2014年7月至2015年2月于首都醫科大學宣武醫院急診科住院的67例膿毒癥及膿毒癥休克患者,其中膿毒癥30例,男性17例,女性13例;平均年齡(68±22.6)歲;膿毒癥休克患者37例,男性25例,女性12例;平均年齡(68±15.1)歲。根據患者血常規中血小板計數,將67例患者分為血小板減少組(21例)和非血小板減少組(46例)。所有入選患者滿足《美國醫學會雜志》2016年膿毒癥第三版定義(JAMA 2016 Sepsis 3.0)[8]所規定的膿毒癥標準,并簽署知情同意書。

1.2 納入與排除標準

(1)納入標準:①對于ICU的感染或可疑感染患者,當SOFA評分≥2分時診斷為膿毒癥;②對于非ICU感染或可疑感染患者,簡化SOFA評分(qSOFA)滿足收縮壓≤100 mm Hg和呼吸頻率≥22次/分,意識改變兩項,或兩項以上診斷為膿毒癥。

(2)排除標準:①存在已知的先天性凝血功能紊亂;②慢性肝功能不全的患者;③尿毒癥患者持續透析者;④急性心腦血管疾病患者;⑤3個月內應用化療治療、VK拮抗劑治療、懷孕、血液病、腫瘤及未簽署知情同意書等患者;⑥研究者判定不適合進行該試驗的患者。

1.3 儀器設備

采用TEG5000血栓彈力圖檢測儀(美國haemoscope公司)檢測血栓彈力圖相關指標。

1.4 觀察指標

患者于入院即刻記錄生命體征情況,并測定血常規、生化、凝血、炎癥指標,其中包括降鈣素(procalcitonin,PCT)、C-反映蛋白(C-reaction protein,CRP)及血沉(erythrocyte sedimentation rate ,ESR)及TEG指標,評定SOFA評分、急性生理學和慢性健康評估(acute physiology and chronic health evaluation,APARCH Ⅱ)評分;并于入院即刻、24 h和7 d重復測定血常規,觀察血小板計數改變,記錄患者住院期間高級別內科支持的發生情況,其中包括血制品輸注、持續床旁血濾連續腎臟替代治療(continuous renal replace treatment,CRRT)以及有創呼吸機輔助通氣等;隨訪患者30 d死亡發生率。

血小板減低定義為:血小板<80 g/L或隨著疾病的進展血小板下降≥30%[9]。

1.5 統計學方法

采用SPSS 22.0版統計軟件進行數據分析:①計量數據呈正態分布,以均值±標準差(x-±s)表示,組間比較采用獨立樣本t檢驗或單因素方差分析;②計數資料以百分率(%)表示,組間比較采用卡方檢驗;③相關分析用于測定參數間的相關性,計量資料采用pearson相關,而等級資料采用spearman:以r>0為正相關,r<0為負相關,0.20≤|r|<0.39為輕度相關,0.40≤|r|<0.69為中度相關,0.70≤|r|<0.89為高度相關;④應用逐步向后logistic回歸,比較各參數對于血小板降低的預測價值,以風險系數OR及95%置信區間(confidence interval,CI)表示,最終得出風險預測模型(進入標準P<0.05,刪除標準P<0.1);⑤利用生存分析法進行受試者工作特征(receiver operating characteristic,ROC)曲線比較各參數對于血小板降低的預測能力,進一步應用Log-rank test進行顯著性檢驗,以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者入院后凝血情況比較

入院即刻的血清白蛋白ALB血小板降低組患者為(28.38±6.44)g/L,非血小板降低組為(32.37±4.19)g/L,兩組比較差異有統計學意義(t=3.033,P<0.05),血小板降低組需要內科高級支持比率(%)更高,血小板降低組CRRT為19%,非血小板降低組為2.2%;呼吸機通氣比例血小板降低組為66.7%,非血小板降低組為15.2%;血小板輸注率血小板降低組為19%,非血小板降低組為0%;血漿輸注率血小板降低組為38.1%,非血小板降低組為2.2%,兩組比較差異均有統計學意義(x2=5.944,x2=17.735,x2=9.138,x2=15.999;P<0.05)。入院即刻疾病嚴重程度更重SOFA評分血小板降低組為(14.10±1.97)分,非血小板降低組為(8.54±4.19)分;APARCH Ⅱ評分血小板降低組為(17.67±3.40)分,非血小板降低組為(11.43±3.43)分,兩組比較差異均有統計學意義(t=-7.375,t=-6.920;P<0.05)。入院后膿毒癥休克發生率血小板降低組為95.24%,非血小板降低組為36.96%;入院30 d血小板降低組病死率為66.67%,非血小板降低組為8.70%,兩組比較差異均有統計學意義(x2=19.806,x2=24.661;P<0.05)。而兩組患者性別構成比、年齡、合并癥、腎臟功能以及反映炎癥嚴重程度的指標(CRP、PCT、WBC、NE及ESR)等比較均無差異。

2.2 兩組患者入院7 d內凝血指標比較

(1)兩組患者入院即刻凝血指標比較,血小板減少組凝血因子合成減少,PT(%)為(69.14±18.05)%,非血小板減少組為(82.22±13.30)%;凝血時間延長,反映凝血因子的指標顯著惡化,血小板減少組PT(s)為(16.54±2.57)s,非血小板減少組為(14.76±1.02);血小板減少組的凝血酶原時間國際標準化比率(international normalized ratio,INR)值為(1.34±0.27),非血小板減少組為(1.15±0.12),兩組常規凝血指標比較差異均有統計學意義(t=2.972,t=-3.030,t=-3.188;P<0.05),見表1。

(2)血小板減少組TEG參數K值為(1.60±0.91) min,非血小板減少組為(1.07±0.51)min;0.021;TEG反映血小板質量和功能的指標顯著降低,血小板減少組TEG參數MA值為(57.60±8.65)mm,非血小板減少組為(66.93±5.88)mm;血小板減少組TEG參數a角為(66.71±9.45)°,非血小板減少組為(72.93±5.90)°兩組TEG參數比較差異均有統計學意義(t=-2.458,t=5.169,t=2.779;P<0.05),而兩組患者反映纖維溶解的指標Fig D-dimer和LY30均無差異,見表2。

表1 兩組患者入院7 d內凝血指標比較

表2 兩組患者入院即刻血栓彈力圖指標比較

2.3 兩組患者血小板計數、常規凝血指標及TEG凝血指標比較

兩組患者入院7 d內血小板計數的變化趨勢顯示,血小板降低組入院即刻、入院24 h和入院7 d后PLT數量顯著降低:①入院即刻血小板減少組為(142±102.51) g/L,非血小板減少組為(205.33±93.87)g/L;②入院24 h血小板減少組為(116.24±78.99)g/L,非血小板減少組為(223.91±112.45)g/L;③入院7 d血小板減少組為(80.14±56.03)g/L,非血小板減少組為(238.59±102.61)g/L;兩組3個時間段比較差異均有統計學意義(t=2.489,t=3.957,t=8.146;P<0.05)。而組內比較,血小板減少組,血小板隨時間顯著減少,兩組患者組間比較其差異有統計學意義(F=6.064,P<0.05);非血小板減少組血小板隨各時間點比較無差異,如圖1所示。

圖1 兩組患者入院后7 d血小板變化趨勢

2.4 MA值與血小板計數、常規凝血指標及TEG其他參數相關性分析

相關性分析顯示,TEG參數MA值與PLT計數、血小板降低中度相關(r=0.490,P<0.05);MA值與反映凝血因子活性的K值、a角高度相關(r=-0.711,r=0.761;P<0.05);MA值與反映內、外凝血系統凝血因子PT、APTT和INR的活性輕度相關(r=-0.267,r=-0.286,r=-0.289;P<0.05);與纖維激活及降解的纖維蛋白原(fibrinogen,FIB)、D-二聚體輕度相關性(r=1.310,r=-0.312;P<0.05);而MA值與肝臟損傷(Ln AST)及與疾病嚴重程度的SOFA評分及APARCHII評分輕度相關(r=0.258,r=0.240;P<0.05);MA值與炎癥指標無顯著相關性,見表3。

表3 MA與各凝血生化指標的相關性

2.5 受試者操作特性曲線(ROC曲線)分析各指標對于血小板減低的預測價值

MA值對于血小板減少的預測價值,僅次于SOFA評分和APARCHⅡ評分,為單變量凝血指標中預測血小板減少的最佳指標,其ROC曲線下面積(area under curve,AUC)高于PLT計數、INR值、K值及a角;MA值對于血小板減低的最佳預測截點為61.7,其靈敏度為66.7%,特異度為82.6%,陽性預測價值為63.6%,陰性預測價值為84.4%。而APTT、FIB和TT等其他凝血指標對血小板降低均無預測價值,見表4。

表4 各指標預測血小板降低的ROC曲線下面積

2.6 Logistic回歸分析預測血小板減少的臨床參數

將兩組患者入院時的ALB、PLT、a角、MA值、K值、血制品輸注、CRRT、呼吸機、INR、SOFA評分及APRCHⅡ評分等參數應用條件向后逐步logistic回歸,在SOFA矯正和APARCHII矯正兩個回歸方程中(方程1、方程2),TEG參數MA值均可以進入logistic回歸方程,預測血小板減少,見表5。

3 討論

血小板與膿毒癥有必然的聯系,其可參與機體先天性免疫機制,是細胞介導的免疫效應細胞的補充,除可發揮止血作用外,還能聚集于感染部位,參與誘導炎癥和抗感染作用;血小板中含有的抗菌蛋白能通過內含體樣的空泡吞噬細菌和病毒,并與α顆粒融合,使顆粒蛋白作用于病原體,加速體內病原體的清除[1-2]。重癥膿毒癥骨髓抑制,血小板合成減少、沉降聚集、損害增加等促進血小板降低及血小板功能減退,血小板減少為膿毒癥患者危重癥的標志[2-3]。早期預測血小板減少,繼而改變治療靶點有助于改善膿毒癥預后。

表5 Logistic回歸分析預測血小板減少的臨床參數

在本研究中,血小板減少組患者較非血小板減少組患者疾病更嚴重,APARCH Ⅱ評分、SOFA評分顯著增高,肝臟功能顯著受損,即肝臟Ln ALT顯著惡化,ALB快速降低,需要更強有力內科支持治療,即血小板及血漿輸注率顯著增加,CRRT、機械通氣的需求率顯著增加,而膿毒癥預后顯著惡化,膿毒癥休克及30 d死亡率顯著增高;Claushuis等[4]及Koyama等[9]的報道與本研究結論一致。

血常規中的血小板計數僅能反映血小板數量,并不能反映血小板功能;而普通凝血檢測只反映凝血起始過程4%凝血因子的作用,而不能概括整個凝血系統狀態,不能反映凝血因子與血小板的相互作用的關系,因而對膿毒癥血小板降低的預測價值較弱,較難進入Logistic回歸方程。

TEG是一種以細胞學為基礎的新型凝血檢測模式,通過全血標本檢測,對凝血因子、纖維蛋白酶、血小板以及纖維蛋白溶解等進行全面的評估,較常規的凝血檢測更接近于體內凝血的發生、發展過程[6]。在TEG指標中,R值反映凝血因子綜合作用,涉及內、外源性凝血途徑和共同途徑,從凝血啟動直至纖維蛋白凝塊開始形成,是檢測凝血因子的重要指標;K值和Angle角反映部分血小板功能,而MA是纖維蛋白和血小板通過GPIIb/IIIa受體結合,表現了纖維和(或)血小板血凝塊的最大強度。MA主要受纖維蛋白原及血小板兩個因素的影響,其中血小板的作用約占80%,而纖維蛋白原占20%:出血、血液稀釋、凝血因子消耗、血小板減少以及疾病造成的凝血因子缺乏可表現為MA減小;動脈、靜脈血栓,高凝狀態等MA增大。MA提示低凝,為膿毒癥死亡的獨立預測因子[7]。

本研究結果顯示,血栓彈力圖MA更能有效預測患者入院7 d內血小板減低,可能與以下述內容相關。

(1)MA能夠從側面反映重要臟器的功能,進而預測血小板降低。本研究結果證明了MA與反映肝臟損傷的ALT及反映肝臟合成功能的ALB、PT%相關,從側面反映膿毒癥患者肝臟損傷。肝臟為調節膿毒癥宿主反映的中心環節:肝臟枯否氏細胞占網狀內皮系統組織巨噬細胞的80%~90%,在吞噬細菌、內毒素中占有十分重要的作用,肝臟在吞噬有害物質的同時也會釋放腫瘤壞死因子,IL-6、IL-1進而誘導肝臟實質細胞及內皮細胞產生纖溶酶原激活物抑制劑-1(plasminogen activator inhibito-1,PAI-1),促進中性粒細胞在肝臟聚集,膿毒癥越重,肝臟枯否氏細胞吞噬越頻繁,進而誘導白細胞聚集越明顯,越易誘導肝臟損傷[10];相反,肝臟損傷加重,吞噬能力受限,進而難以控制細菌、內毒素擴散,加重膿毒癥進程,進入惡性循環[11]。患者在膿毒癥初期肝功能尚未出現衰竭現象,血小板未受影響。隨著病情的加重、肝功能的異常導致血小板的數量及質量明顯改變,最終表現為血小板數值明顯降低,本研究結論與Tsai等[12]的研究相似。

(2)MA能夠綜合反映血小板,凝血因子、纖維蛋白及它們間的相互關系,可以有效預測血小板降低。膿毒癥在單核細胞、內毒素等因子的影響下,激活外源性的凝血途徑,大量消耗凝血因子,使纖溶亢進、肝功能障礙、凝血因子合成降低,最終導致凝血障礙,血小板降低,多臟器功能衰竭[1]。本研究試證明:MA與TEG中反映凝血及血小板指標(K值及a角)高度相關,與反映內、外源型凝血因子的常規指標凝血酶原時間(PT)、部分活化凝血活酶時間(APTT)凝血酶原時間國際標準化比值(INR)及反映纖維激活及降解標記物纖維蛋白酶原(Fib)、D-二聚體相關,這與既往Andersen等[13]的研究一致:MA綜合體現患者的凝血狀態,在膿毒癥患者凝血異常的早期識別中更有價值:與常規凝血指標比較,血小板計數及INR等對DIC晚期的確診意義更大,而對DIC的早期隱形凝血功能障礙則不敏感。

(3)MA與疾病嚴重程度相關有關,更有助于膿毒癥危險分層。MA能夠很好評估膿毒癥的疾病狀態,MA越低,患者疾病程度越重。Daudel等[14]發現膿毒癥患者疾病嚴重程度與SOFA評分及APACH Ⅱ顯著相關,TEG的血凝塊形成時間(CFT)最大血栓強度(MCF)值越低,器官衰竭的程度越重,SOFA評分越高;Adamizik等[15]對于98例膿毒癥患者的隊列研究發現,TEG指標與代表疾病嚴重程度的簡化急性生理評分Ⅱ(simplified acute physiology score Ⅱ,SAPSⅡ)及SOFA評分顯著相關,與SAPS Ⅱ及SOFA評分相比較,低凝是30 d死亡的強有力的獨立預測因子,TEG的CFT、MCF和a角指標中存在一項及以上異常,預測30 d死亡能力則更強,與本研究結果一致。基于上述功能,MA較血小板計數、凝血指標更能預測血小板降低,側面反映疾病的嚴重程度,進而有效預測血小板進行性下降。

本研究為隊列觀察研究,研究人群較小,具有試驗的局限性,需要進步一更大規模臨床試驗驗證。TEG數據需要綜合解讀,對臨床醫師專業技能提出要求較高。血栓彈力圖MA值能夠有效預測膿毒癥患者血小板降低,或許能為臨床膿毒癥治療提供新的治療靶點。

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A research: Predictive value of maximal amplitude in thrombelastogram for thrombocytopenia of patients with sepsis/

HE Jing-yu, ZHOU Xiao-chao, WANG Qing-ling, et al//China Medical Equipment,2017,14(6):97-102.

Objective: To explore the predictive value of maximal amplitude (MA) in thrombelastogram (TEG) for thrombocytopenia of patients with sepsis. Methods: 67 patients with sepsis were divided into thrombocytopenia group (21 cases) and non-thrombocytopenia group (46 cases) according to the blood platelet count of blood routine examination. The variation trends of blood platelet of patients during in 7d since they were hospitalized were observed and the predictive value of various coagulation indicators and blood platelet count for thrombocytopenia were compared. Results: (1)The acute physiology and chronic health evaluation II( APACHE II) score and sequential organ failure assessment (SOFA) score of thrombocytopenia group were significantly higher than these of non- thrombocytopenia group, and the Ln AST that was a indicator of liver dysfunction of thrombocytopenia group also was significantly higher than that of non- thrombocytopenia group while the other indicator (ALB) of liver dysfunction of thrombocytopenia group was significantly lower than that of non- thrombocytopenia group (t=-6.920, t=-7.375, t=-2.069, t=3.033; P<0.05). (2) As the correlation analysis, the MA of TEG were moderate correlations with blood platelet count and thrombocytopenia, respectively. And it was high correlations with K value and a angle, respectively. Besides, it were slight correlations with prothrombin time (PT), activated partial thromboplastin time (APTT), international normalized ratio(INR), fibrinogen (FIB) of plasma and D-dimer, respectively. And, there were also slightly correlations between it and Ln AST, SOFA scores and APACHE II scores, respectively. (3) As the results of multiple Logistic regression, MA value were independent factors for thrombocytopenia, the odd ratio (OR) and its 95% confidence interval (95%CI) in equation of SOFA scores were 0.733 and 0.596-0.900 (P=0.003), respectively. And they were 0.714 and 0.567-0.900 (P=0.004) in equation of APARCHII scores, respectively. (4) The results of receiver operating characteristic (ROC) curve revealed that MA (area under the curve was 0.820 and the 95% CI was 0.714-0.926, P<0.001) was strong predictor for a subsequent thrombocytopenia. Conclusion: Compared with platelet count and common coagulation biomarkers, MA is a better indicator to reflect the severity of sepsis and it can effective predict the progressive decrease of platelet.

Thrombelastogram; Maximal amplitude; Sepsis; Thrombocytopenia

Department of Emergency, Xuanwu Hospital Capital Medical University, Beijing 100053, China.

10.3969/J.ISSN.1672-8270.2017.06.027

1672-8270(2017)06-0097-06

R558.2

A

何婧瑜,女,(1982- ),博士,主治醫師。首都醫科大學宣武醫院急診科,從事危重病患者的診治工作。

2017-03-18

國家高技術研究發展計劃(863計劃)(2012BAI37B03)“亞健康狀態的評價指標及城市人口亞健康檢測網絡與數據庫的建立”;北京市教育委員會科技發展計劃面上項目(KM201510025015)“缺血后適應對急性腦缺血伴心肌缺血患者的心腦保護作用研究”

①首都醫科大學宣武醫院急診科 北京 100053

*通訊作者:Wj139113@163.com

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