經皮肺穿刺氬氦刀靶向治療老年原發性肺部惡性腫瘤的臨床觀察

伏婷婷張寶和徐洪濤韓志海段蘊鈾聶舟山王 吉溫居一

[文章編號] 1672-8270(2017)06-0069-05 [中圖分類號] R734.2 [文獻標識碼] A

經皮肺穿刺氬氦刀靶向治療老年原發性肺部惡性腫瘤的臨床觀察

伏婷婷①張寶和①徐洪濤①韓志海②段蘊鈾②聶舟山②王 吉①溫居一③

目的：探討經皮肺穿刺氬氦刀靶向治療老年原發性肺部惡性腫瘤的臨床療效和安全性。方法：對227例70歲以上原發性肺部惡性腫瘤患者的230個病灶行經皮肺穿刺氬氦刀靶向冷凍消融治療，術后即刻觀察不同直徑的腫瘤冰球覆蓋情況，按實體瘤評價標準評價療效，動態觀察肺部腫瘤治療前后的變化、并發癥和生存率。結果：氬氦刀靶向治療后腫瘤直徑＜4 cm的90個冰球覆蓋率為(98.6±0.4)%，腫瘤直徑＞4 cm的140個冰球覆蓋率為(90.3±5.4)%，兩種不同直徑的腫瘤冰球覆蓋率比較，其差異有統計學意義(t=4.69，P＜0.01)。術后1個月、3個月、6個月和12個月的有效緩解率(CP+PR)分別為56.4%、56.2%、55.4%和53.9%，組間比較差異均無統計學意義(x2=3.705，x2=3.500，x2=1.604，x2=0.935；P＞0.05)。所有患者治療過程安全，無死亡病例，術后發熱81例(占35.7%)，咯血31例(占13.7%)，氣胸18例(占7.9%)，胸腔積液14例(占6.2%)，冷休克1例，經對癥處理恢復正常。隨訪6個月、1年、2年和3年，患者生存率分別為89%、68%、26%和12%, 中位生存時間14個月。結論：CT引導下經皮穿刺氬氦刀靶向治療肺部腫瘤對老年患者是一種有效、安全的治療方法。

氬氦刀; 冷凍消融; 老年；肺部腫瘤

肺癌是臨床上常見的惡性腫瘤，多數患者確診時已到中晚期，失去外科手術治療的機會，尤其是老年肺癌患者，全身基礎疾病較多，或存在其他癥狀不明顯的潛在疾病，身體健康狀況和營養狀況導致患者無法耐受外科手術、放射治療及化療等，且患者或家庭對疾病的認識不足，擔心外科手術、放化療的風險而拒絕手術或放化療治療。隨著冷凍技術的發展，冷凍微創手術已經逐漸應用于實體腫瘤的治療。近年來，氬氦刀靶向治療以其高精準度、創傷小、出血少、并發癥少、操作安全和簡單而在肺癌、肝癌、腎癌以及前列腺癌的治療中廣泛應用[1-5]。對于無法耐受或拒絕外科手術的患者，可選擇氬氦刀冷凍微創治療。為此，本研究對227例70歲以上的老年肺部原發惡性腫瘤患者，在CT引導下經皮肺穿刺行氬氦刀靶向治療，探討氬氦刀靶向治療老年原發性肺部惡性腫瘤的臨床療效和安全性。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析2001年7月至2016年4月在海軍總醫院院呼吸內科住院的單純接受CT引導下經皮穿刺氬氦刀靶向治療的227例70歲以上原發性肺癌患者，其中男性162例，女性65例；年齡70～95歲，平均年齡(76.1±4.6)歲；腺癌150例，鱗癌70例，腺鱗癌4例，小細胞肺癌3例；Ⅰ～Ⅱ期20例，Ⅲ期139例(Ⅲa期40例，Ⅲb期99例)，Ⅳ期68例。Ⅰ～Ⅲa期中12例拒絕外科開胸手術治療，48例因心臟、肺功能差、或合并其他基礎疾病無法耐受手術。中央型肺癌82例，周圍型肺癌145例。單次冷凍治療214例次，雙次冷凍治療12例次，3次以上冷凍1例次。瘤體直徑＜4 cm的患者共87例(90個腫瘤)，其中直徑0.8～2 cm的11例，直徑2～4 cm的76例(79個腫瘤)；瘤體直徑＞4 cm的患者共140例(140個腫瘤)，其中直徑4～6 cm的116例，直徑6～8 cm的22例，直徑8.7 cm的1例，直徑11 cm的1例。所有患者均經病理確診并簽署知情同意書。

1.2 納入與排除標準

(1)納入標準：①年齡＞70歲；②經病理證實為肺部惡性腫瘤者；③全身狀況較差、不能耐受外科手術治療或放化療者；④有手術適應證，但拒絕外科手術治療者；⑤外科手術無法切除的腫瘤；⑥拒絕放化療者。

(2)排除標準：①肺功能差、最大通氣量＜39%，劇烈咳嗽，無法配合手術體位，有嚴重出血傾向；②腫瘤位置不易穿刺或穿刺冷凍過程極易損傷重要血管臟器者；③原發病灶顯示不清，雙肺彌漫性癌腫，胸膜廣泛轉移，有大量胸水。

1.3 儀器與材料

(1)采用CYROCARETM 24型氬氦刀設備的超導冷凍治療系統(美國Endocare公司)，配有4把直徑為2 mm、3 mm、5 mm和8 mm規格的冷熱絕緣超導刀，其內為中空。可輸出高壓常溫氬氣(冷媒)或高壓常溫氦氣(熱媒)，高壓常溫氬氣(冷媒)的溫度可在十余秒內達到-100～-145 ℃，并恒定在-120～-150 ℃；刀尖的冷凍溫度由溫差電偶監測。Somatom螺旋CT機(德國Siemens公司)。M8002A型心電監護儀(荷蘭Philips公司)。

(2)自制定位器，由一排間距為3 mm的等距鉛絲制成。恒溫毯，預防冷休克。

1.4 治療方法

1.4.1 術前準備

所有患者入院后完善術前常規檢查并包括肺功能檢查及動脈血氣分析，根據患者基礎疾病監測血壓、血糖、血氧或心電圖等。無手術禁忌，于術前1 d囑患者鍛煉體位，保持手術體位30～60 min，并練習憋氣至少15 s。術前2 d經過由醫院呼吸內科、胸外科、放療科、放射科和病理科主任組成的胸部腫瘤會診中心進行會診，明確氬氦刀靶向手術治療對該患者的可行性。

1.4.2 治療方案

術前1 d根據影像資料中腫瘤及周圍組織結構的三維立體解剖關系，注意需避開支氣管、重要血管，制訂合理的氬氦刀手術方案，初步確定術中患者體位(根據進針點，采用平臥位、俯臥位或側臥位)、氬氦刀型號及數量、進針角度、進針深度、針尖所在腫瘤的靶點位置和冷凍范圍(冰球大小)。靶點選擇在腫瘤的邊緣處，對于較小的腫瘤可選擇單刀冷凍方案，對于較大的腫瘤可選擇以3 mm冷刀為主的多刀組合冷凍方案，腫瘤周圍遠離重要血管、支氣管和臟器，使用5 mm冷刀冷凍效果更好。冰球的冷凍范圍應超過腫瘤邊緣1 cm。對于＞6 cm的腫瘤，根據患者的基礎疾病及術中耐受情況決定冰球大小，冰球若無法一次包裹腫瘤需待患者術后恢復再行二次或多次冷凍治療。

1.4.3 手術方法

經皮穿刺定位點給予5%利多卡因10～30 ml局部浸潤麻醉。對于氬氦刀進針困難的老年患者，可在穿刺點處切開皮膚0.3～0.5 cm。根據術前CT定位所測量的進針方向、角度和層面，將氬氦刀穿刺針迅速刺入腫瘤靶點，再行CT掃描觀察針尖是否到達預定位置并做深度或角度的微調，較大瘤體可同時插入多個氬氦刀。當氬氦刀前端冷凍至-140 ℃，冰球溫度至-40 ℃左右時，維持15 min后關閉氬氣冷凍系統，開啟氦氣復溫系統。復溫至40 ℃，維持15 min，再重復冷凍第二個循環。再次行CT掃描，以確定冰球是否包繞整個腫瘤，并觀察冰球邊緣是否超出腫瘤邊緣。當氦氣復溫至＞0 ℃時，氬氦刀與冰球松動后即可拔出氬氦刀。局部壓迫止血，加壓包扎。術后行常規CT掃描，了解冷凍效果、冰球大小、覆蓋病灶的百分比以及有無氣胸、出血等并發癥，如發現大量氣胸，立即給于胸腔穿刺抽氣。

1.4.4 術后處理

手術當日平臥6 h，持續低流量吸氧，心電監護監測生命體征，觀察患者有無咯血、發熱、胸痛、寒戰及呼吸困難等表現，警惕氣胸、冷休克的發生。對于腫瘤＞6 cm的老年患者、術后劇烈咳嗽導致氣胸的患者或術中已出現大量氣胸的患者，術后常規入監護室觀察1 d。常規使用抗生素、止血藥物，劇烈咳嗽者給于鎮咳治療。

1.5 觀察與評價指標

(1)近期療效評價：術后即刻行CT掃描測量冰球覆蓋率；術后1個月、3個月、6個月和1年復查，通過CT掃描測量腫瘤大小評價手術療效。按照實體瘤療效評價標準(response evaluation criteria in solid tumors，RECIST)分為完全緩解、部分緩解、穩定和進展，有效緩解率=(完全緩解＋部分緩解)÷總例數。有條件者可于術后3個月至1年全身評估觀察是否出現遠處轉移。

(2)遠期療效評價：采用生存率和中位生存時間，隨訪6個月、1年、2年和3年，患者死亡或失訪為隨訪終點。

(3)觀察術中與術后并發癥：①術中并發癥，患者肺壓縮＞30%，煩躁、呼吸困難，氧飽和度下降，心率＞80次/min；②術后并發癥，患者術后出現發熱、咯血、氣胸、胸腔積液及冷休克等。

1.6 統計學方法

采用SPSS20.0軟件對所得數據進行統計分析，冰球覆蓋率用均數±標準差(x-±s)表示，采用t檢驗，計數資料以率(%)表示，采用x2檢驗，以P＜0.05為差異具有統計學意義。采用Kaplan-Meier法進行生存分析，計算中位生存時間，Log-Rank檢驗生存率差異。

2 結果

2.1 不同大小腫瘤冷凍冰球覆蓋率及病灶變化情況

(1)腫瘤病灶＜4 cm冰球覆蓋腫瘤面積的覆蓋率為(98.6±0.4)%，腫瘤直徑＞4 cm的冰球覆蓋率為(90.3±5.4)%，兩者比較差異有統計學意義(t=4.69，P＜0.01)，見表1。

表1 不同大小腫瘤冷凍冰球覆蓋情況

(2)按照RECIST療效評價標準，術后1個月、3個月、6個月和12個月行肺CT復查，有效緩解率分別為56.4%、56.2%、55.4%和53.9%，術后各時間段復查病灶變化情況比較，差異均無統計學意義(x2=3.705，x2=3.500，x2=1.604，x2=0.935；P＞0.05)，見表2。

2.2 術中并發癥

術中拔針時出現氣胸1例，肺壓縮＞30%，患者出現煩躁、呼吸困難，氧飽和度下降到68%，心率130次/min，立即給于胸腔穿刺抽氣后，氧飽和度升至98%，心率80次/min。

2.3 術后并發癥

(1)腫瘤小、冷凍范圍小的患者無不良反應，平臥6 h后即下地活動、正常飲食。

(2)腫瘤直徑＞4 cm、冷凍范圍大的患者氬氦刀治療出現發熱、咯血、氣胸胸腔積液及冷休克等不良反應：①發熱，術后81例患者在手術當日或次日出現體溫波動在37℃～38.3 ℃，給予吲哚美辛栓納肛，3～5 d后體溫恢復正常；②咯血，術后痰中帶血31例，其中26例患者術后第2 d出現痰中帶少量血絲，2 d后消失，5例患者出現痰中帶血塊，給予止血治療后1周消失；③氣胸，術后出現氣胸18例，其中13例術后有劇烈咳嗽的表現，2例術后當日出現氣胸，16例術后第2 d出現氣胸，15例肺壓縮＜20%，3例肺壓縮＞20%，1例給予胸腔穿刺抽氣后好轉，2例給予胸腔閉式引流后5 d拔管；④胸腔積液，術后有胸腔積液14例，其中13例患者少量胸腔積液，1例患者術后2 d出現中量的血性胸腔積液并感胸悶；⑤1例患者出現冷休克，于術后10 min感到發冷，出現寒戰、四肢厥冷，血氧飽和度降至60%，血壓68/30 mmHg，術中冰球覆蓋面積達85%。治療前癥狀與治療后并發癥比較差異有統計學意義(x2=17.485，P＜0.05)，見表3。

表2 氬氦刀靶向治療術后復查病灶大小變化情況[例(%)]

表3 227例患者氬氦刀治療前癥狀與治療后并發癥對比[例(%)]

2.4 術后CT影像學評價

(1)術后即刻對227例患者行CT影像學評價，患者左肺腺癌氬氦刀治療前后CT對比如圖1所示。

圖1 左肺腺癌氬氦刀治療前后CT對比圖像

(2)患者右肺鱗癌，行氬氦刀治療，治療后1年腫瘤明顯縮小，形成條索狀瘢痕。治療前后CT對比如圖2所示。

2.5 術后隨訪

圖2 右肺鱗癌氬氦刀治療前后CT對比圖像

患者氬氦刀冷凍治療后隨訪6個月、1年、2年和3年，生存率分別為89%、68%、26%和12%，中位生存時間14個月。按肺癌TNM臨床分期，隨訪6個月的生存率Ⅰ～Ⅱ期達100%，Ⅲ期90%，Ⅳ期83.8%。隨訪1年的生存率Ⅰ～Ⅱ期90%，Ⅲ期78%，Ⅳ期40%。隨訪2年的生存率Ⅰ～Ⅱ期85%，Ⅲ期25%，Ⅳ期12%。隨訪3年的生存率Ⅰ～Ⅱ期75%，Ⅲ期8%，Ⅳ期1.5%。

3 討論

近年來，以腫瘤滅活、局部減輕腫瘤負荷的微創消融治療得到廣泛關注，并成為腫瘤治療新的主導方向[6-7]。氬氦刀靶向冷凍技術具有多探頭、高精準、急速冷凍及迅速復溫的特點，是一種迅速減輕腫瘤負荷的微創手術系統，對小的腫瘤病灶可以達到完全滅活。在超低溫治療時通過對腫瘤靶區進行精準的監控，減少術中損傷腫瘤靶區周圍正常組織的幾率，是肺部腫瘤理想的消融方法，目前已廣泛用于實體瘤的治療[8]。

氬氦刀治療肺部腫瘤的適應癥為：①單發的或較為局限的多發的周圍型肺癌、腫瘤直徑盡量＞1 cm；②全身狀況較差、不能耐受外科手術，外科手術無法切除的腫瘤，放化療以及手術后復發的腫瘤；③可配合放化療，作為小細胞肺癌的減瘤負荷治療；④原發病灶控制的局限性的轉移性肺癌。

本研究中完成的老年原發性肺癌227例氬氦刀治療中無1例死亡。對于術后發熱、咯血為氬氦刀冷凍治療后常見的伴隨癥狀，給予退熱、止血治療后恢復正常。咯血原因可能與術中多次穿刺損傷肺組織有關，因此應提高穿刺的準確性。對于術后冷休克的患者立即給于保暖，同時靜脈補液，給于腎上腺素、阿托品、多巴胺、西地蘭和糖皮質激素等處理治療后好轉。術后出現冷休克的原因考慮神經源性，可能與腫瘤冷凍冰球較大，損傷周圍神經節導致血管收縮舒張功能所致。故對于較大瘤體的患者進行冷凍治療時需注意充分保暖，并盡量采取分次冷凍治療。

術后定期復查肺CT觀察腫瘤大小均有不同程度的減少，療效確切。有學者研究得出氬氦刀的治療效果優于單純放化療[9-10]。氬氦靶向冷凍治療肺癌的療效與腫瘤的大小和部位、臨床分期、術中進針的角度深度和冰球冷凍范圍等因素密切相關，并與術中老年患者的配合有關。氬氦刀冷凍靶向治療對各型肺癌均有效，與病理組織類型無明顯關系，周圍型肺癌的顯效率高于中央型肺癌，冰球覆蓋超過腫瘤邊緣1～1.5 cm，可完全摧毀腫瘤，對早期周圍型的肺癌有望達到根治性的目的[9-11]。本研究觀察12個月達到完全緩解的16位患者均為早期周圍型肺癌，有7例為直徑＜2 cm的Ⅰ期患者，9例為直徑＜4 cm的Ⅱa期患者。鄰近支氣管、大血管及重要臟器的腫瘤，尤其是較大的腫瘤更易毗鄰重要臟器，往往限制了進針的位置、冷凍時間和冰球的大小，導致冰凍不徹底而出現腫瘤進展。

CT引導下氬氦刀靶向冷凍治療肺癌，創傷小、出血少、并發癥少，操作安全簡單，并可以重復治療，也可與冷凍同時局部植入放射性粒子、化療、放射治療或外科手術相結合。患者只需局麻，手術創傷小，只在皮膚上留有進針的1～3 mm的冷凍創口，術后患者恢復快，尤其適用于不能手術切除或難于耐受手術或其他療法治療失敗的患者[9]。氬氦刀冷凍靶向治療是一種局部減輕腫瘤負荷的治療手段，屬于姑息性治療，需配合其他治療手段方能更有效地控制腫瘤發展，延長患者生存期[12-13]。

目前，氬氦刀靶向治療已與新輔助化療、放射治療及分子靶向治療等相結合。對于老年甚至是高齡的肺部原發性惡性腫瘤患者，其身體狀況往往不允許外科開胸手術和正規療程的放化療治療，老年患者的心理也更愿意選擇接受對身體創傷小、治療療程短的治療方法。因此，氬氦刀冷凍靶向治療因其安全、有效、創傷小以及術后恢復快而成為老年肺癌患者治療的理想選擇。

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The clinical observation of the targeted Cryocare surgical system through percutaneous lung puncture for primary pulmonary malignant tumors in the elderly patient/

FU Tingting, ZHANG Bao-he, XU Hong-tao, et al//China Medical Equipment,2017,14(6):69-73.

Objective: To investigate the clinical efficacy and safety of targeted Cryocare surgical system through percutaneous lung puncture in the treatment of primary pulmonary malignant tumors for senile patients. Methods: The 230 lesions from 227 patients (over 70 years) with primary pulmonary malignant tumor were treated by using targeted Cryocare surgical system through percutaneous lung puncture. The coverage situations of tumor ice ball of different diameter were immediately observed, and the curative effects were evaluated as response evaluation criteria in solid tumors (RECIST). Besides, the change, complication and survival rate of pulmonary malignant tumor before and after treatment were dynamic observed. Results: After the targeted cryocare surgery, the coverage rate of 90 ice balls (diameter of tumor was less than 4 cm) was (98.6±0.4)%, and the tumor diameters of 140 ice balls were larger than 4cm and their coverage rate was (90.3±5.4)%. The difference of the coverage rate of tumor ice ball between two kind diameters was significant (t=4.69, P＜0.01). The effective remission rates (CP+PR) post-surgery 1 month, 3 months, 6 months and 12 months were 56.4%, 56.2%, 55.4% and 53.9%, respectively, and there were no significant difference among these groups (x2=3.705, x2=3.500, x2=1.604, x2=0.935, P＞0.05). The whole process of treatment was safety and there was no death cases, while 81 cases were fever post-operation (35.7%), 31 cases were hemoptysis post-operation (13.7%), 18 cases were pneumothorax post-operation (7.9%), 14 cases were pleural effusion postoperation (6.2%) and 1 cases was cold shock post-operation. And all of them recovered to normal situation after were treated as their relative symptom. Follow-up of post-operation 6 months, 1 years, 2 years and 3 years, the survival rates of patients were 89%, 68%, 26% and 12%, and the median survival time was 14 months. Conclusion: CT guided percutaneous targeted cryocare surgical system for pulmonary malignant tumors of the elderly patient is an effective and safe treatment method.

Cryocare surgical system; Cryoablation; Old age; Lung cancer

Department of Geriatrics, Navy General Hospital of People's Liberation Army, Beijing 100048, China.

10.3969/J.ISSN.1672-8270.2017.06.020

[文章編號] 1672-8270(2017)06-0069-05 [中圖分類號] R734.2 [文獻標識碼] A

伏婷婷,女,(1980- ),本科學歷，醫師。海軍總醫院干部保健科，從事老年呼吸病診治工作。

2017-03-02

①海軍總醫院干部保健科 北京 100048

②海軍總醫院呼吸內科 北京 100048

③海軍總醫院放射腫瘤科 北京 100048