螺旋斷層放射治療系統根治性放射治療29例寡轉移非小細胞肺癌的臨床效果研究

胡小龍李宏奇劉鶴飛徐向生吳偉章夏廷毅王穎杰*

螺旋斷層放射治療系統根治性放射治療29例寡轉移非小細胞肺癌的臨床效果研究

胡小龍①李宏奇①劉鶴飛①徐向生①吳偉章①夏廷毅①王穎杰①*

目的：研究應用螺旋斷層放射治療系統(TOMO)根治性放射治療寡轉移非小細胞肺癌(NSCLC)患者原發灶及所有轉移灶的療效和不良反應。方法：回顧性分析29例初治轉移灶≤5個的寡轉移NSCLC患者，應用螺旋斷層調強放射治療系統對原發灶及所有轉移灶行根治性放療，平均和中位生物有效劑量(BED10)分別為95 Gy和94 Gy，中位化療周期數4個。結果：中位隨訪時間30個月，近期療效中病灶治療總有效率為80%，1年、2年和3年的生存率分別為93%、69%和34%；中位生存時間為30個月，1年、2年和3年的無進展生存率分別為52%、17%和7%，中位無進展時間為12個月。多數患者僅出現1～2級不良反應，僅少數患者出現3級不良反應，未出現4級不良反應及治療相關性死亡。結論：螺旋斷層TOMO對寡轉移NSCLC患者原發灶及所有轉移灶均行根治性放療，可以顯著改善患者的總生存和無進展生存情況，治療中的不良反應可耐受。

非小細胞肺癌；寡轉移；根治性放射治療；螺旋斷層放射治療系統

肺癌是我國發病率和病死率居第一位的惡性腫瘤，約50%的患者確診時已經出現了遠處轉移，失去了行根治性手術的機會[1-2]。以鉑類為基礎的兩藥聯合化療被認為是Ⅳ期非小細胞肺癌(non-small cell lung cancer，NSCLC)的標準治療方案，但生存期通常少于1年[3-4]。Hellman等[5]于1995年提出寡轉移(Oligometastases)概念，即遠處轉移發生于1個或數量有限的器官，且轉移具有靶器官特性。關于寡轉移的定義尚無統一標準，但歐洲臨床腫瘤學會及近期的研究將其定義為經全面影像診斷轉移瘤數目＜5個，無論轉移部位及轉移器官數[6-7]。寡轉移是腫瘤生物侵襲性較溫和的時期，介于局部原發灶與廣泛轉移的過渡階段，具有潛在的治愈可能性。孤立有限的病灶及較小的腫瘤負荷為手術和根治性放射治療創造了有利條件。有研究報道，在系統性全身治療基礎上對胸內原發灶及轉移灶行根治性放射治療可以明顯提高寡轉移患者的總生存率(overall survival rate，OSR)和無進展生存率(progression free survival rate，PFSR)[8]。但對寡轉移患者原發灶及所有轉移灶均行根治性放射治療的報道較少見，本研究采用螺旋斷層放射治療系統(tomotherapy system，TOMO)對TOMO寡轉移NSCLC患者原發灶及所有轉移灶同時行根治性放射治療，評價其療效結果。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析2009年2月至2014年2月在空軍總醫院腫瘤放療科治療的314例Ⅳ期NSCLC患者病例資料，其中寡轉移NSCLC患者29例，男性18例，女性11例；年齡≥65歲者13例，＜65歲者16例；經病理學診斷腺癌22例，其中基因突變者5例，鱗癌6例；病理分型未明者NSCLC1例；吸煙者16例，未吸煙者13例；體力評分＜2分23例，≥2分6例；單器官轉移者22例，多器官轉移者7例，中位化療周期數4個，采用TOMO放射治療技術對29例寡轉移患者的原發灶及所有轉移灶實施根治性放射治療。29例患者初診時均行PET-CT檢查。

1.2 納入與排除標準

(1)納入標準：①病理證實的Ⅵ期NSCLC非小細胞肺癌；②轉移瘤數目≤5個；③經過系統性全身治療后，原發灶及轉移灶均未進展且至少持續2周未出現任何新的轉移病灶；④血常規、肝腎功能及肺功能基本正常；⑤簽署放射治療同意書、化療同意書及靶向治療同意書。

(2)排除標準：①合并其他惡性腫瘤；②對原發灶及轉移灶已進行過放射治療；③轉移瘤邊界模糊無法鑒別；④嚴重肝腎功能障礙，多器官功能衰竭。

1.3 儀器與藥物

采用(Biograrph HR 16 PET/-CT(德國西門子公司)；Hi-ART螺旋斷層調強放射治療系統TOMO(Hi-ART，美國)；西門子1.5 T高場強磁共振(德國西門子公司)。順鉑(江蘇豪森藥業)，紫杉醇(北京雙鷺藥業)，培美曲塞(江蘇豪森藥業)，吉非替尼(阿斯利康)。

1.4 治療方法

1.4.1 全身治療

(1)化療，以鉑類為基礎的雙藥聯合方案，其中鉑類藥物劑量為：順鉑80～100 mg/m2，平均分3 d靜脈滴注，2～4 d；紫杉醇140～170 mg/m2，1 d靜脈滴注；培美曲塞500 mg/m2，1 d靜脈滴注；靶向藥物吉非替尼250 mg，1 d/次。

(2)前期系統性全身治療中采用化療的患者，在化療周期的療程結束后開始行局部放射治療；采用分子靶向藥物治療的患者，如未發現耐藥，則始終服用靶向治療藥物。

值得指出的是，2018年在家電市場整體放緩的形勢下，在大家電市場接近飽和的狀態下，個護小家電的增長卻逆襲而上，具有多樣保健功能的小家電逐漸受到追求個性、對健康意識重視的現代人青睞，像吸塵器、掃地機器人、除螨儀等產品銷售額增長迅猛，前三季度均保持40-50%的增長率。不過有關呼吸健康的空凈行業2018年卻交出令人失望的成績單，不少大品牌開始收縮空凈業務，截至11月，線上線下空凈品牌數減少至532家，至少有35%的空凈企業退出市場。

1.4.2 定位掃描

患者仰臥位，根據不同的治療部位分別采用體部、頭頸肩部熱塑膜經行體位固定；平靜呼吸下行CT定位掃描，層厚≤5 mm；掃描范圍包括原發灶及所有轉移灶。

1.4.3 靶區勾畫

在CT圖像上勾畫大體靶體積(gross tumor volume，GTV)，GTV外擴5 mm形成臨床靶體積(clinical target volume，CTV)，不超過解剖邊界，如果外擴的CTV臨近危及器官時可進行適度的修改。計劃靶體積(planning target volume，PTV)由擺位誤差、呼吸運動并及相鄰病灶的劑量關系共同確定，由CTV外擴5～10 mm形成PTV。最后勾畫出正常組織器官雙肺、腦、脊髓、心臟、肝臟及食管等靶區。

1.4.4 劑量分割模式

TOMO：肺內及淋巴結引流區Dt60～80 Gy，10～20次；骨及腎上腺轉移灶Dt60～70 Gy，10～20次；胸椎、腰椎轉移灶Dt30～60 Gy，10～20次；脊髓轉移灶Dt40 Gy，20次。腦轉移灶Dt40～60 Gy，10～20次；1次/d，5次/周。

1.5 療效評價

(2)近期療效評價標準：①CR，影像學檢查示所有靶病灶完全消失，維持≥4周；②PR，影像學檢查示所有靶病灶直徑總和減少30%以上，維持≥4周；③病灶進展(progressive disease，PD)，影像學檢查示所有靶病灶直徑總和增加超過20%；④病灶穩定(stable disease，SD)，影像學檢查示基線病灶長徑總和有縮小但未達PR或有增加但未達PD。

1.6 放射反應評價

(1)早期放射反應：從所有病灶開始行根治性放射治療開始之日至放射治療結束后6個月內出現的不良反應，采用放射治療腫瘤協作組(radiation therapy oncology group，RTOG)對早期放射損傷進行評價。

(2)晚期放射反應：所有病灶接受根治性放射治療結束3個月后出現的不良反應，采用歐洲癌癥治療研究組(European Organisation for Research and Treatment of Cancer Cancer，EORTC)對晚期反應放射損傷分級進行評價。

1.7 統計學方法

采用SPSS 22.0軟件包對數據進行統計分析，采用均值±和標準差(x-±s)描述定量資料分布，采用頻數和構成比描述分類資料分布情況；生存分析采用Kplan-Meier法。

2 結果

2.1 隨訪結果

所有隨訪信息均來自患者門診復查信息及電話隨訪，隨訪時間自治療結束后1個月開始計算，截止到2016年12月，中位隨訪時間30個月。

2.2 近期療效

采用RECIST標準評價近期療效，完全緩解7例(占24%)，部分緩解15例(占52%)，穩定5例(占17%)，進展2例(占7%)，治療總有效率為76%。

2.3 遠期療效及生存情況

截至末次隨訪，1年、2年和3年的生存率分別為93%、69%和34%；中位生存時間為30個月，1年、2年和3年的無進展生存率分別為52%、17%和7%，中位無進展時間為12個月。29例患者中死亡18例(占62.06%)，其中14例死于腫瘤進展致多器官功能衰竭，1例死于肺部嚴重感染，3例死因不明。

2.4 早期不良反應

對29例寡轉移NSCLC患者均順利完成根治性放射治療，患者主要的不良反應分別為白細胞減少，但均為輕度，其中2例出現了3級白細胞減少，2例出現了3級惡心、嘔吐，4例患者出現了1級放射性肺炎，未見4級不良反應。上述反應在給予對癥治療后均好轉，未出現難以糾正的重度不良反應，見表1。

表1 行TOMO根治性放射治療的29例寡轉移NSCLC患者的早期不良反應(例)

2.5 晚期不良反應

對29例寡轉移NSCLC患者行TOMO根治性放射治療中，出現1級放射性纖維化的僅2例，且為輕度，肺功能輕微下降，其余患者放射治療后肺功能均正常。具體不良反應見表2。

表2 行TOMO根治性放射治療的29例寡轉移NSCLC患者的晚期不良反應(例)

3 討論

目前，表皮生長因子受體(epidermal growth factor receptor，RGFR)未突變或非敏感型突變的NSCLC患者仍以鉑類為基礎的雙藥聯合方案化療為主要治療手段，其毒副作用較大，患者耐受性差，中位生存期僅為8～10個月，放射治療通常作為有癥狀轉移灶及經過全身綜合治療后殘留病灶的一種姑息治療手段[9-10]。出現肺外轉移是影響NSCLC患者預后的重要因素，轉移灶可造成局部疼痛、壓迫癥狀及占位效應，增加腫瘤負荷，極大降低患者的生活質量。但寡轉移NSCLC患者處于原發灶向全身廣泛轉移的中間過渡階段，轉移灶的數目及轉移器官相對有限，且轉移的器官具有特異性，此階段患者腫瘤負荷較小，對綜合治療耐受性好，預后較好。肺癌患者一旦出現腦轉移其預后極差，如不行局部治療生存期極短，Flannery等[11]報道，對伴有孤立腦轉移的NSCLC患者胸內病灶及腦孤立轉移灶行根治性放射治療或根治性手術其5年生存率約20%左右，表明伴有重要器官腦轉移的患者經過有效的局部治療，徹底性摧毀病灶可長期存活。Downey等[12]及Pfannschmidt等[13]研究報道，寡轉移患者經過對胸內原發灶行根治性放射治療其OS較全身廣泛轉移的患者明顯延長。表明給予積極的局部治療可明顯的改善患者預后，延長患者生存時間。且有研究報道，寡轉移患者對其胸內原發灶及轉移灶給予根治性放射治療其預后明顯優于僅對轉移灶行根治性放射治療[6]。對胸內原發灶行根治性放射治療是有利的預后因素[14]。以往放射治療技術靶區適形性較差，劑量分布不均勻，不能很好的對周圍正常組織器官保護。隨著現代放射治療技術的發展，圖像引導調強放射治療已經廣泛運用到臨床，使肺癌寡轉移患者原發灶及少數孤立的轉移灶同時接受根治性放射治療成為可能。

螺旋斷層TOMO是通過360°非共面旋轉照射是目前放射治療技術下，靶區劑量分布適形性最高的技術，能對靶區周圍正常組織器官做最大程度的保護，可以對胸內原發灶和所有轉移灶同時行根治性放射治療。Hasselle等[15]報道，在系統性全身治療基礎上，對25例寡轉移NSCLC患者原發灶及轉移灶同時性根治性放射治療，結果顯示，中位OS為22.7個月，中位PFS為7.6個月。呂家華等[16]研究報道，66例寡轉移NSCLC患者在全身化療基礎上同期對原發灶及轉移灶行放射治療，胸內病灶中位BED10為72 Gy，結果表明中位生存期為25個月。本研究中29例寡轉移NSCLC患者在接受系統性的全身治療后，對胸內原發灶及所有轉移灶給予根治性放射治療，平均和中位BED10分別為95 Gy和94 Gy，中位生存期為30個月。經過系統性的全身治療，針對胸內原發病灶及所有轉移灶行根治性的放射治療，可以最大程度上降低肺癌寡轉移患者的腫瘤負荷，降低重要器官轉移灶的致死率，明顯提高患者生存質量，延長生存時間。

本研究不良反應主要為骨髓抑制，這與多個病灶同時行照射有關，但大部分患者均為輕、中度，治療過程中積極給予升血治療后均好轉，未出現治療相關性死亡。其中2級放射性食管炎的發生率為6.9%，2級急性期放射性肺炎發生率為6.9%。既往有研究報道[17]在肺部病灶行TOMO治療時，因V5值較高會增加放射性肺炎的發生率，但本研究中僅有2例出現2級急性期放射性肺炎，未見3級和4級急性期放射性肺炎，整體治療過程順利，治療耐受性好。

本研究結果表明，寡轉移NSCLC在系統性的全身化療及靶向治療基礎上，對胸內原發灶及所有轉移灶行根治性放射治療，可以顯著改善患者的總生存和無進展生存，提高患者生存質量，且不良反應可耐受，為寡轉移NSCLC患者提供了一種新的治療模式。

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Research on clinical effect of on the radical radiotherapy for 29 cases with non-small cell lung cancer of oligometastasis/

HU Xiao-long, LI Hong-qi, LIU He-fei, et al//China Medical Equipment,2017,14(6):65-68.

Objective: To research the curative effect and adverse reaction of using helical tomotherapy (TOMO) on the radical radiotherapy for primary lesion and all of metastases of patients with non-small cell lung cancer of oligometastasis. Methods: 29 patients with NSCLC of oligometastasis (the number of metastases≤5) in initial treatment were enrolled in this retrospective analysis. The primary lesion and all of metastases were taken radical radiotherapy by using TOMO system, and the average and median of biological effective dose (BED10) 95Gy and 94Gy, respectively, and the number of neutral position chemotherapy period was 4. Results: In 30 months of neutral position follow-up visit, the total effective rate of lesion treatment in short-term curative effect was 80%, and the survival rates after 1, 2 and 3 years, respectively, were 52%,17% and 7%. The median survival time was 30 months, the progression-free survivals were 52%, 17% and 7% after 1, 2 and 3 years, and the median progression-free time was 12 months. The adverse reactions of most patients were 1-2th degree, and only a few patients were 3th degree. And the 4th degree of adverse reaction or the death related with treatment hadn't were found. Conclusions: Based on systematic therapy for non-small cell lung cancer of oligometastasis, the radical radiotherapy of primary lesion and all metastases can obviously improve patients’ overall survival and progression-free survival, at the same time, its adverse reaction is durable during treatment.

Non-small cell lung cancer; Oligometastasis; Radical Radiotherapy; Tomotherapy (TOMO)

Department of Radiation Oncology, Air Force General Hospital of People's Liberation Army, Beijing 100142, China.

10.3969/J.ISSN.1672-8270.2017.06.019

1672-8270(2017)06-0065-04

R816.4

A

胡小龍,男,(1989- ),碩士研究生。空軍總醫院腫瘤放療科，從事腫瘤放射治療工作。

2017-03-29

①空軍總醫院腫瘤放療科 北京 100142

*通訊作者：wangyj9999@163.com