噻托溴銨聯(lián)合布地奈德福莫特羅吸入劑治療中重度穩(wěn)定期慢性阻塞性肺疾病的臨床研究

徐一辛

摘要：目的 探討噻托溴銨聯(lián)合布地奈德福莫特羅吸入劑治療中重度慢性阻塞性肺疾病（COPD） 穩(wěn)定期患者的臨床療效及安全性。方法 將79例中重度COPD患者隨機(jī)分為觀察組40例和對照組39例，對照組給予布地奈德福莫特羅粉吸入劑，觀察組給予噻托溴銨聯(lián)合布地奈德福莫特羅粉吸入劑，治療6 個月。記錄治療前后2組運動耐力情況及呼吸困難評分，比較治療前后肺功能指標(biāo)、血氣分析指標(biāo)的差異以及治療期間不良反應(yīng)的發(fā)生率。結(jié)果 與治療前比較，2組治療后6 min 步行實驗（6MWT）、呼吸困難分級明顯改善（P<0.05或P<0.01），其中觀察組改善情況更為明顯（P<0.05或P<0.01）。2組用力肺活量（FVC）、第1 秒用力呼氣量（FEV1）、最大呼氣流量（PEF）、FEV1/FVC較治療前明顯升高（P<0.05或P<0.01），但觀察組升高幅度大于對照組（P<0.01）。與對照組比較，觀察組治療后氧分壓（PaO2）明顯升高，二氧化碳分壓（PaCO2）明顯降低（P<0.01）。結(jié)論 噻托溴銨聯(lián)合布地奈德福莫特羅能有效改善中重度COPD穩(wěn)定期患者的肺功能，延緩病情進(jìn)展，且安全、可靠。

關(guān)鍵詞：噻托溴銨；布地奈德；福莫特羅；慢性阻塞性肺疾??；肺功能

作為一種破壞性肺部疾病，慢性阻塞性肺疾?。–OPD）以不完全可逆的氣流受限為特征，臨床常表現(xiàn)為慢性咳嗽、胸悶、氣短等，嚴(yán)重時會導(dǎo)致運動能力退化，甚至死亡。近年來，COPD發(fā)病率逐年升高，嚴(yán)重影響了患者的生活質(zhì)量，而藥物治療的主要目的是緩解臨床癥狀、降低急性發(fā)作率、改善肺功能。目前，長效β2受體激動劑聯(lián)合吸入糖皮質(zhì)激素已成為COPD全球創(chuàng)議指南中肺功能中重度受損患者的主要治療藥物[1]。福莫特羅為長效速效β2受體激動劑，與布地奈德聯(lián)用可增強(qiáng)療效[2]。作為一種新型長效抗膽堿能藥物，噻托溴銨長期吸入可改善吸氣量和肺功能，延緩肺功能惡化，減少急性發(fā)作的頻率[3]。本研究采用噻托溴銨聯(lián)合布地奈德福莫特羅吸入劑治療中重度COPD穩(wěn)定期患者，取得了良好療效，現(xiàn)報告如下。

1資料與方法

1.1一般資料 選取2013年9月～2015年7月常熟市中醫(yī)院收治的中重度COPD患者79例，所有患者均符合《慢性阻塞性肺疾病診治指南》中重度COPD診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]，其中男45例，女34例；年齡56～83歲，平均年齡（62.5±7.2）歲。納入標(biāo)準(zhǔn)：①2 w內(nèi)未使用抗生素或無急性發(fā)作史；②近1個月未口服或吸入糖皮質(zhì)激素，入組前停用短效支氣管舒張劑≥2 d，停用長效支氣管舒張劑≥14 d；③既往無支氣管哮喘史及自身免疫性疾病、心血管疾病或其他肺部疾病。將患者隨機(jī)分為觀察組40例和對照組39例，觀察組男25例，女15例；年齡56～80歲，平均年齡（61.4±7.6）歲；病程3～9年，平均病程（5.6±1.8）年。對照組男20例，女19例；年齡59～83歲，平均年齡（63.1±7.0）歲；病程2～9年，平均病程（5.4±1.7）年。兩組一般資料比較無顯著差異（P>0.05），具有可比性。

1.2方法 兩組均接受呼吸操鍛煉、鎮(zhèn)咳、化痰等基礎(chǔ)治療。對照組給予布地奈德福莫特羅粉吸入劑（商品名：信必可都保，阿斯利康公司生產(chǎn)）160 μg/4.5 μg，2吸/次，2次/d。觀察組在對照組基礎(chǔ)上給予噻托溴銨粉吸入劑（商品名：思力華，勃林格殷格翰公司生產(chǎn)）18 μg，1次/d。吸入后，均采用清水漱口，治療周期均為6 個月。

治療前后，采用德國耶格Master Screer肺功能儀檢測患者肺功能改善情況，主要包括用力肺活量（FVC）、第1 s用力呼氣量（FEV1）、FEV1/FVC及最大呼氣流量（PEF）；采用德國西門子RAPID Point 500全自動血氣分析儀對動脈血二氧化碳分壓（PaCO2）及動脈血氧分壓（PaO2）進(jìn)行測定。

1.3觀察指標(biāo) 記錄治療前后兩組運動耐力情況及呼吸困難評分；比較治療前后肺功能指標(biāo)、血氣分析指標(biāo)的差異以及治療期間不良反應(yīng)的發(fā)生率。

1.4判定標(biāo)準(zhǔn) 采用6 min 步行實驗（6MWT）對運動耐力進(jìn)行評定，通過在室內(nèi)長走廊來回步行，以測量6 min行走的距離。采用改良英國醫(yī)學(xué)研究會呼吸困難量表（mMRC）進(jìn)行呼吸困難指數(shù)評分，0級：除劇烈運動外，通常感覺不到呼吸困難；1級：上坡時呼吸急促或平地急行時氣短；2級：由于氣短致平地行走時慢于同齡人或依照自己步速平地行走時必須停下來休息；3級：平地行走數(shù)分鐘或100米出現(xiàn)氣短；4級：進(jìn)行輕微活動如穿衣等伴有呼吸困難，且不能離開房間[5]。

1.5統(tǒng)計學(xué)分析 采用SPSS 17.0統(tǒng)計學(xué)軟件進(jìn)行統(tǒng)計處理。定量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，采用t檢驗；計數(shù)資料以[n（%）]表示，采用？字2檢驗。P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1運動耐力及呼吸困難改善情況 治療前，兩組6MWT、呼吸困難分級比較無顯著差異（P>0.05）。治療后，兩組6MWT、呼吸困難分級明顯改善（P<0.05或P<0.01），但觀察組改善情況更為顯著（P<0.05或P<0.01），見表1。

2.2 兩組治療前后肺功能相關(guān)指標(biāo)比較 治療前，兩組FVC、FEV1、PEF、FEV1/FVC等肺功能指標(biāo)比較無顯著差異（P>0.05）。治療后，兩組FVC、FEV1、PEF、FEV1/FVC等均較治療前明顯升高（P<0.05或P<0.01），其中觀察組升高幅度更為顯著（P<0.01），見表2。

2.3 兩組治療前后血氣分析指標(biāo)比較 治療前，2組PaO2、PaCO2水平比較無顯著差異（P>0.05）。治療后，兩組PaO2較治療前明顯增加（P<0.01），而PaCO2明顯降低（P<0.01）；觀察組治療后PaO2顯著高于對照組，而PaCO2顯著低于對照組（P<0.01），見表3。

2.4不良反應(yīng)發(fā)生情況 治療期間，兩組均未見嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生，且無因不良反應(yīng)而提前終止研究者。

3討論

COPD是一種常見呼吸系統(tǒng)疾病，主要病理改變?yōu)殚L期氣道炎癥刺激下的肺實質(zhì)破壞與氣道重塑，病程可分為急性加重期和穩(wěn)定期[6]。COPD急性發(fā)作時，肺實質(zhì)、血管及氣道內(nèi)的慢性炎癥會造成氣流受限和氣道阻塞，且炎癥反應(yīng)即使在穩(wěn)定期也依然存在。中重度COPD患者肺功能下降速度加快，且急性發(fā)作次數(shù)增多，使其生活質(zhì)量受到嚴(yán)重影響，因此對中重度COPD穩(wěn)定期患者采取有效治療尤為重要。

糖皮質(zhì)激素具有局部高效抗炎作用，是氣道炎性反應(yīng)性疾病治療的首選藥物。研究發(fā)現(xiàn)，吸入型長效支氣管擴(kuò)張劑能有效改善COPD患者臨床癥狀，促進(jìn)肺部通氣及氣體交換，緩解局部炎癥反應(yīng)，從而延緩疾病進(jìn)展，其有效成分主要為抗膽堿能藥物和β2受體激動劑[7-8]。噻托溴銨是一種新型抗膽堿能藥物，可選擇性作用于膽堿 M1、M3受體，而M1、M3受體的慢速解離作用亦可使噻托溴銨獲得長效特性[9]。研究表明，噻托溴銨具有抗炎、減少氣道分泌物、抑制上皮細(xì)胞釋放 5-羥基花生四烯酸等作用，且可保持氣道 24 h開放，已成為近年來COPD治療的一線用藥[10]。作為一種長效、高選擇性β2受體激動劑，福莫特羅可選擇性結(jié)合β2受體，激活腺苷酸環(huán)化酶，并保持痙攣支氣管處于舒張狀態(tài)[11]。此外，其還可通過激活無活性的糖皮質(zhì)激素受體來增強(qiáng)糖皮質(zhì)激素的抗炎作用。布地奈德是一種高效局部糖皮質(zhì)激素，不僅可抑制與哮喘發(fā)病相關(guān)的多種炎癥細(xì)胞的活性，如肥大細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞等，還可通過增加β2受體mRNA來逆轉(zhuǎn)β2受體下調(diào)，從而保護(hù)氣道重塑[12-13]。呼吸困難使COPD患者日?；顒邮芟?，被認(rèn)為是引起致殘的重要因素。本研究結(jié)果顯示，兩組治療后6MWT、呼吸困難分級、肺功能、血氣分析結(jié)果均較治療前明顯改善，但觀察組改善更為明顯，說明噻托溴銨聯(lián)合布地奈德福莫特羅可有效改善患者運動耐力、呼吸困難癥狀及肺功能，糾正缺氧和二氧化碳潴留，從而提高生活質(zhì)量，提示兩藥聯(lián)合使用治療中重度COPD穩(wěn)定期患者療效顯著，與Oostenbrink等[14]研究結(jié)果相似；治療期間，兩組均未見嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生，說明噻托溴銨聯(lián)合布地奈德福莫特羅安全性高，患者易接受和使用，原因可能在于：①β2受體激動劑與抗膽堿能藥物具有不同的作用靶點，與相應(yīng)受體結(jié)合，且對支氣管的舒張作用穩(wěn)定、持久；②與糖皮質(zhì)激素聯(lián)合使用具有協(xié)同效應(yīng)，可使肺功能和臨床癥狀得到明顯改善。

綜上所述，噻托溴銨聯(lián)合布地奈德福莫特羅能有效改善中重度COPD穩(wěn)定期患者的肺功能，延緩病情進(jìn)展，且安全、可靠，值得臨床推廣應(yīng)用。

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編輯/高章利