針刺對卒中后抑郁大鼠行為學及海馬區(qū)神經遞質的影響

肖偉,章顯寶,王震,汪燕,郭曉利,何玲

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針刺對卒中后抑郁大鼠行為學及海馬區(qū)神經遞質的影響

肖偉,章顯寶,王震,汪燕,郭曉利,何玲

(安徽中醫(yī)藥大學第二附屬醫(yī)院,合肥 230061)

目的 觀察解郁安神針法對卒中后抑郁大鼠行為學及神經遞質的影響。方法 將大鼠隨機分為正常組、模型組、藥物組、針刺組,每組20只。采用大腦中動脈閉塞和慢性不可預見性溫和性應激法復合制備卒中后抑郁模型。藥物組予以氟西汀2 mg/kg灌胃,針刺組選取百會、風府、神門、太沖穴,留針20 min,其間行針1次,每日1次,7 d為1個療程,共3個療程,療程間休息1 d。觀察大鼠行為學及腦海馬區(qū)神經遞質五羥色胺(5-HT)、去甲腎上腺素(NE)、乙酰膽堿(Ach)、g-氨基丁酸(g-GABA)、谷氨酸(Glu)的變化。結果 干預后第15天、22天,與模型組比較,藥物組、針刺組Zea Longa評分降低(＜0.01,＜0.05)。干預后第7天、15天、22天,與模型組比較,藥物組、針刺組糖水消耗升高(＜0.01)。與干預前比較,干預后第7天、15天、22天藥物組和針刺組糖水消耗、敞箱水平運動、垂直運動升高(＜0.01,＜0.05);與正常組比較,模型組大鼠腦海馬區(qū)5-HT、NE、Ach、g-GABA、Glu含量明顯降低(＜0.01),與模型組比較,針刺組大鼠腦海馬區(qū)5-HT、NE、Ach、g-GABA、Glu含量明顯升高(＜0.01,＜0.05)。結論 解郁安神針法能明顯改善卒中后抑郁大鼠行為學變化,其機制可能與調節(jié)大鼠神經遞質5-HT、NE、Ach、g-GABA、Glu表達有關。

卒中;抑郁癥;針刺;解郁安神針法;行為學;神經遞質;大鼠

卒中后抑郁(PSD)不僅直接影響患者的神經功能康復與生活質量,增加腦卒中的致殘率及死亡率,并且給患者家庭及社會帶來沉重負擔[1-3]。國內流行病學研究發(fā)現(xiàn),我國PSD發(fā)病率為20%～50%[1],且以輕、中度抑郁多見[4-6]。PSD發(fā)病機制復雜,其中單胺類神經遞質在PSD中發(fā)揮重要作用[7-9]。單胺類神經遞質與情感、睡眠、警覺、記憶、食欲和性功能等均有密切關系,其水平或功能的下降,是抑郁癥發(fā)病的生物學基礎[10-12]。隨著生物醫(yī)學模式向生物-心理-社會醫(yī)學模式的轉換,卒中后抑郁及卒中后抗抑郁治療備受重視。近年來,大量關于針灸治療PSD的臨床隨機對照試驗及基礎實驗研究均取得一定療效[13-15]。臨床研究發(fā)現(xiàn)[16-19],針刺治療卒中后抑郁具有良好的療效,且副反應小,證明中醫(yī)針灸治療腦血管疾病的優(yōu)勢。針刺治療PSD的基礎實驗研究目前尚不多見,在現(xiàn)有的文獻報道中還存在很多不足。有關針刺治療PSD與其他類神經遞質研究尚缺乏,因此,本實驗通過觀察PSD大鼠神經功能缺損評分、大鼠行為學,采用高效液相色譜法測定腦海馬區(qū)單胺類神經遞質五羥色胺(5-HT)、去甲腎上腺素(NE)、乙酰膽堿(Ach)、g-氨基丁酸(g-GABA)、谷氨酸(Glu)的含量變化,深入研究針刺干預PSD的作用機制。為臨床針刺治療PSD提供科學依據(jù)。

1 材料與方法

1.1 實驗材料

1.1.1 實驗動物

SPF級雄性SD大鼠120只,體重200～250 g,由安徽醫(yī)科大學實驗動物中心提供[實驗動物許可證號為XCXK(皖)2011-002],室溫20～25℃,相對濕度40%～70%,晝夜明暗交替時間12/12 h,適應性飼養(yǎng)1星期進行實驗。

1.1.2 實驗儀器

不銹鋼針灸針(0.20 mm×13 mm),蘇州醫(yī)療用品廠有限公司生產;敞箱為木制無蓋箱(100 cm×100 cm×50 cm),北京友誠嘉業(yè)生物科技有限公司生產。雙極電凝器,上海Fisher實驗器材有限公司生產。

1.1.3 藥品與試劑

5-HT、NE、Ach、g-GABA、Glu標準品由Sigma公司提供。鹽酸氟西汀膠囊,由蘇州制藥有限公司提供,批號為國藥準字J20080016。

1.2 實驗方法

1.2.1 卒中大鼠模型復制

參照孫奕等[20-21]大腦中動脈線栓阻塞法模型(MCAO),造模大鼠術前禁食12 h。10%水合氯醛(0.35 mL/l00 g)經腹腔注射麻醉;頸部正中切開皮膚以及淺筋膜,在手術顯微鏡下暴露并分離右側頸總動脈、頸外動脈、頸內動脈及其分支翼腭動脈;夾閉頸總動脈和頸內動脈,并在頸內動脈近心端穿縫線1根備用;結扎頸外動脈,并將頸外動脈遠端及腭動脈用電凝器電凝后,在頸總動脈分叉部剪一小缺口,將直徑為0.25 mm的碳素魚線插入,輕推栓線尾端經頸內動脈入顱,插入栓線長度約為18～20 mm,栓線將阻斷進入大腦中動脈的血流,引起局灶性腦缺血改變;結扎頸內動脈備線,取掉微動脈夾;消毒棉球清潔手術野,逐層縫合;腹腔注射青霉素4萬U,預防術后感染。

1.2.2 卒中后抑郁模型復制

采用慢性不可預知性應激抑郁癥(CUMS)模型, MCAO模型大鼠在清醒后第7天,相繼給予慢性溫和不可預測應激處理,制備卒中伴抑郁的復合模型。參照Willner等方法[22],將動物予以夾尾1 min、禁水24 h、禁食24 h、束縛5 min、晝夜顛倒24 h、足底電擊(30 min,1 mA,持續(xù)1 s,平均1次/min)、4℃冰水游泳5 min7種刺激方法。每天不同時間隨機采取一種的頻率交替刺激大鼠24 h,連續(xù)3星期。

1.2.3 實驗分組及干預方法

PSD模型復制后大鼠適應性飼養(yǎng)1星期,后行敞箱實驗進行初篩,選取得分在30～120分之間的大鼠80只,根據(jù)得分利用隨機數(shù)字表隨機將大鼠分為正常組、模型組、藥物組、針刺組,每組20只。模型組造模成功后不予任何處理,正常飼養(yǎng);藥物組予以氟西汀2 mg/kg溶入生理鹽水灌胃,每日1次,7 d為1個療程,共3個療程,療程間休息1 d;針刺組造模后參照《實驗針灸學》大鼠穴位定位方法進行取穴,選取百會、風府、神門、太沖,選用華佗牌0.20 mm×13 mm不銹鋼毫針,百會穴斜刺進針,其余穴位均垂直進針,進針深度約2 mm,輕度捻轉,留針20 min,其間行針1次,每日1次,7 d為1個療程,共3個療程,療程之間休息1 d,針刺干預結束后為第24天。

1.2.4 大鼠神經功能缺損評分觀測

參考Longa評分方法[23]。0分為無神經功能損傷癥狀;1分為提尾離地時,大鼠對側前爪不能完全伸直; 2分為右前肢阻力減小,行走偏右側,向右側轉圈;3分為向右側傾倒,不能行走;4分為意識喪失,不能自發(fā)行走。評定時間在PSD模型建立前以及開始治療后第7、15、22天。

1.2.5 大鼠行為學觀察

糖水消耗實驗[24],模擬PSD抑郁癥狀即興趣感下降。大鼠予10 g/L蔗糖水飲用,24 h后計算并記錄糖水消耗量。計算大鼠的糖水消耗比例,糖水消耗比例=糖水消耗量/總液體消耗量。評定時間為治療干預前以及開始治療后第7、15、22天。敞箱實驗[25],分為水平活動、垂直活動。水平活動主要反映大鼠的活動度,垂直活動則反映大鼠對新環(huán)境的好奇程度。每次放入1只大鼠在正中格中,觀察大鼠在中央格內停留的時間、方格間穿行次數(shù)、豎起次數(shù)。記錄大鼠在5 min內的水平與垂直活動次數(shù)。評定時間在PSD模型建立前以及開始治療后第7、15、22天。

1.2.6 大鼠腦海馬區(qū)神經遞質測定

針刺干預結束后,各組大鼠快速取出大腦在冰盤上剝離腦組織,剪取腦海馬區(qū),腦海馬區(qū)加入二羥基苯甲酸,冰浴超聲勻漿30 s,15000 r/min低溫4℃離心15 min,將上清液采用高效液相色譜法測定單胺類神經遞質5-HT、NE、Ach、g-GABA、Glu的含量變化。

1.3 統(tǒng)計學方法

采用SPSS18.0統(tǒng)計軟件包分析。數(shù)據(jù)資料用均數(shù)±標準差表示,所有研究數(shù)據(jù)均采用獨立樣本正態(tài)性檢驗,組間比較采用單因素方差分析,組內比較采用獨立樣本檢驗。以＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 各組大鼠神經行為學評分的變化

干預前,模型組、藥物組、針刺組大鼠Zea Longa神經行為學評分較正常組顯著降低(＜0.01),模型組與藥物組、針刺組之間比較無明顯統(tǒng)計學差異(＞0.05)。干預后第7天,與模型組比較,藥物組和針刺組Zea Longa評分降低,但無統(tǒng)計學意義(＞0.05)。干預后第15天、22天,與模型組比較,藥物組、針刺組Zea Longa評分顯著降低,差異有統(tǒng)計學意義(＜0.01,＜0.05)。詳見表1。

表1 各組大鼠神經行為學評分比較 (±s,分)

表1 各組大鼠神經行為學評分比較 (±s,分)

組別n干預前干預后 第7天第15天第22天 正常組200.00±0.000.00±0.000.00±0.000.00±0.00 模型組203.06±1.281) 2.98±1.351)3.03±1.211)3.08±1.19 藥物組202.97±1.171) 2.80±1.091)2.21±1.071)2)4)1.09±0.961)3)5) 針刺組203.05±1.041) 2.84±1.151)2.36±1.191)2)4)2.15±1.121)3)5)

注:與正常組比較1)＜0.01;與模型組比較2)＜0.05,3)＜0.01;與干預前比較4)＜0.05,5)＜0.01

2.2 各組大鼠糖水消耗比較

干預治療前,模型組、藥物組、針刺組大鼠糖水消耗較正常組顯著降低(＜0.01)。干預后第7天、15天、22天,與模型組比較,藥物組、針刺組糖水消耗顯著升高(＜0.01)。與干預前比較,干預后第7天、15天、22天藥物組和針刺組糖水消耗升高(＜0.01,＜0.05)。詳見表2。

2.3 各組大鼠水平運動比較

干預治療前,模型組、藥物組、針刺組大鼠敞箱水平運動、垂直運動較正常組顯著降低(＜0.01)。干預后第7天、15天、22天,與模型組比較,藥物組和針刺組敞箱水平運動、垂直運動升高(＜0.01,＜0.05)。與干預前比較,干預后第7天、15天、22天藥物組和針刺組敞箱水平運動、垂直運動升高(＜0.01,＜ 0.05)。詳見表3、表4。

2.4 各組大鼠腦海馬區(qū)神經遞質含量比較

與正常組比較,模型組大鼠腦海馬區(qū)5-HT、NE、Ach、g-GABA、Glu含量顯著降低(＜0.01),與模型組比較,針刺組大鼠腦海馬區(qū)5-HT、NE、Ach、g-GABA、Glu含量升高(＜0.01,＜0.05),詳見表5。

表2 各組大鼠糖水消耗比較 (±s,%)

表2 各組大鼠糖水消耗比較 (±s,%)

組別n干預前干預后 第7天第15天第22天 正常組2085.56±25.0686.35±20.3786.71±21.3787.43±26.64 模型組2062.75±19.411)60.47±14.871)58.27±15.341)56.71±16.711) 藥物組2063.37±18.561)67.13±19.481)2)3)71.38±13.232)4)70.78±20.782)4) 針刺組2062.16±17.431)69.87±15.361)2)3)72.27±17.472)4)73.26±16.452)4)

注:與正常組比較1)＜0.01;與模型組比較2)＜0.05;與干預前比較3)＜0.05,4)＜0.01

表3 各組大鼠水平運動比較 (±s,次/5 min)

表3 各組大鼠水平運動比較 (±s,次/5 min)

組別n干預前干預后 第7天第15天第22天 正常組2043.67±14.6442.68±12.1443.74±16.6144.93±14.31 模型組2022.08±8.311)21.74±10.611)20.31±9.301)23.12±10.741) 藥物組2023.15±10.371)25.64±13.771)2)4)32.67±18.453)5)36.74±11.643)5) 針刺組2022.67±11.061)26.72±10.671)2)4)33.76±16.373)5)36.46±17.493)5)

注:與正常組比較1)＜0.01;與模型組比較2)＜0.05,3)＜0.01;與干預前比較4)＜0.05,5)＜0.01

表4 各組大鼠垂直運動比較 (±s,次/5 min)

表4 各組大鼠垂直運動比較 (±s,次/5 min)

組別n干預前干預后 第7天第15天第22天 正常組2015.20±5.2314.34±4.7515.31±5.3116.73±6.54 模型組207.13±3.231)8.73±3.241)8.24±3.251)7.47±3.451) 藥物組208.17±4.081)11.38±5.912)4)12.53±5.033)5)12.02±6.033)5) 針刺組207.79±3.161)10.47±3.692)4)13.95±6.103)5)13.14±5.523)5)

注:與正常組比較1)＜0.01;與模型組比較2)＜0.05,3)＜0.01;與干預前比較4)＜0.05,5)＜0.01

表5 各組大鼠腦海馬區(qū)神經遞質含量比較 (±s,ng/mL)

表5 各組大鼠腦海馬區(qū)神經遞質含量比較 (±s,ng/mL)

組別n5-HTNEAchg-GABAGlu 正常組20180.86±39.3898.16±25.3115.48±3.057.78±3.487.62±2.39 模型組2097.25±28.481)54.51±15.871)8.86±2.641)4.97±1.631)4.48±1.241) 藥物組20142.24±24.693)86.67±26.693)12.12±3.453)6.12±2.342)6.68±2.872) 針刺組20138.74±36.473)84.21±18.283)13.05±4.063)6.07±2.872)6.57±2.672)

注:與正常組比較1)＜0.01;與模型組比較2)＜0.05,3)＜0.01

3 討論

卒中后抑郁成為影響患者功能恢復和卒中復發(fā)的獨立危險因素[26-28]。PSD屬于中醫(yī)學“郁證”“臟燥”等范疇[29-31]。氣郁生濕,濕郁生痰,痰濁內停,神失調攝當為卒中后抑郁癥的主要病因[32-33]。中醫(yī)病機以情志不舒、氣機郁滯為主。氣機郁滯、痰瘀互結耗傷氣血津液,使腦神失養(yǎng),神失所藏發(fā)為本病。治則以疏肝理氣[34-35]。中醫(yī)藥療法尤其是針灸治療腦卒中后抑郁癥療效確切[36-37]。采用體針治療PSD患者不僅可以治療腦卒中所導致的一側肢體功能的障礙,更可以平衡陰陽、補氣養(yǎng)血、補虛瀉實,以促進PSD患者精神心理障礙的恢復[38]。因此,在治療中從痰立論,選取醒神解郁化痰之穴組方。

本研究采用大腦中動脈線栓阻塞法復合制備CUMS模型,建立腦PSD狀態(tài)大鼠復合模型。研究結果顯示,針刺干預后,與模型組比較,針刺組Zea Longa評分降低(＜0.01,＜0.05)。說明大鼠在手術麻醉清醒后出現(xiàn)了病灶對側肢體輕度功能障礙。干預后第7天、15天、22天,與模型組比較,針刺組糖水消耗、敞箱水平運動、垂直運動升高(＜0.01)。與干預前比較,干預后第7天、15天、22天針刺組糖水消耗、敞箱水平運動、垂直運動升高(＜0.01,＜0.05)。結果表明針刺百會、風府、神門、太沖4穴對PSD模型大鼠的行為學改善有意義。

大腦皮質與人的情緒、抽象思維和高級神經活動相關,是腦內重要的情感整合中樞。“海馬區(qū)”是大腦皮質的一個內褶區(qū),在許多結構影像學和病理解剖學中發(fā)現(xiàn),抑郁癥患者會出現(xiàn)以海馬區(qū)為主的邊緣結構發(fā)生神經減退、體積萎縮等病理現(xiàn)象。在抑郁癥發(fā)病的過程中,海馬區(qū)的功能嚴重減退,重病者可出現(xiàn)體積明顯減小的現(xiàn)象。抑郁癥存在前額皮質的體積減小,前皮質的改變與抑郁癥發(fā)生有關[39]。研究發(fā)現(xiàn)[40-42],5-HT、NE、Ach、g-GABA、Glu等單胺類神經遞質作為具有廣泛生物學活性的物質,在中樞神經系統(tǒng)參與許多生理反應,如睡眠、體溫調節(jié)、精神活動、情緒反應等,廣泛參與抑郁的發(fā)生。從本實驗結果分析,與正常組比較,模型組大鼠腦海馬區(qū)5-HT、NE、Ach、g-GABA、Glu含量明顯降低。5-HT、NE都有神經纖維上行投射至海馬,去甲腎上腺素能和5-HT能神經元胞體位于腦干,其軸突通過丘腦和基底神經節(jié)到達額葉皮質,病灶累及以上部位時,可影響區(qū)域內的5-HT和去甲腎上腺素能的神經通路,使NE和5-HT含量下降而導致抑郁。此研究結果與竺平暉[43]、聶皎等[44]研究相似。進一步研究發(fā)現(xiàn),與模型組比較,針刺組大鼠腦海馬區(qū)5-HT、NE、Ach、g-GABA、Glu含量明顯升高,表明針刺對腦內神經遞質有顯著的調節(jié)作用,針刺對卒中后抑郁有著積極的預防和治療作用,其相關機制與調節(jié)腦內單胺遞質的含量相關。

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Effect of Acupuncture on Behaviors and Hippocampal Neurotransmitters in Rats with Post-strike Depression

230061,

Objective To investigate the effect of depression-relieving and mind-tranquilizing acupuncture on behaviors and hippocampal neurotransmitters in rats with post-strike depression. Method Rats were randomized to normal, model, medication and acupuncture groups, 20 rats each. A rat model of post-strike depression was made by middle cerebral artery occlusion and chronic unpredictable mild stress. The medication received an oral gavage of fluoxetine 2 mg/kg and the acupuncture group, acupuncture at points Baihui (GV20), Fengfu (GV6), Shenmen (HT7) and Taichong (LR3), 20 min retention of needles with one manipulation meanwhile, once daily, 7 days as one course of treatment, for a total of three courses with one day of rest between. Rat behaviors were observed and hippocampal neurotransmitters 5-hydroxytryptamine (5-HT), nonepinephrine (NE), acetylcholine (Ach),g-aminobutyric acid (g-GABA) and glutamic acid (Glu) were measured. Result The Zea Longa score was lower in the acupuncture group than in the model and medication groups at 15 and 22 days after intervention (＜0.01,＜0.05). Sugar water consumption increased in the acupuncture group compared with the model and medication groups at 7, 15 and 22 days after intervention (＜0.01). Sugar water consumption, open-box horizontal movement and vertical movement increased in the medication and acupuncture groups at 7, 15 and 22 days after intervention compare with before intervention (＜0.01,＜0.05). Hippocampal 5-HT, NE, Ach,g-GABA and Glu contents were significantly lower in the model group of rats than in the normal group (＜0.01) and were significantly higher in the acupuncture group of rats than in the model group (＜0.01,＜0.05). Conclusion Depression-relieving and mind-tranquilizing acupuncture can markedly improve behaviors in rats with post-strike depression. Its mechanism may be related to regulating rat neurotransmitters 5-HT, NE, Ach,g-GABA and Glu expressions.

Stroke; Depression; Acupuncture; Depression-relieving and mind-tranquilizing acupuncture; Behavioural science; Neurotransmitter; Rats

1005-0957(2017)06-0751-06

R2-03

A

10.13460/j.issn.1005-0957.2017.06.0751

2016-12-30

國家自然科學基金面上項目(81273875)

肖偉(1961—),女,主任醫(yī)師,碩士生導師,Email:xiaowei1216@sina.com