造影劑腎病合并慢性腎功能不全的研究進展

李美君+黃裕立+胡允兆

【摘要】 造影劑腎病（contrast-induced nephropathy，CIN）為血管內應用造影劑后出現的一過性腎功能異常。雖然CIN為自限性疾病，但仍可能導致慢性腎功能不全，尤其合并多種危險因素的情況下。目前認為CIN的病理生理機制主要涉及血流動力學改變，氧化應激及細胞毒性。作為醫源性急性腎功能不全的主要原因之一，目前未有特異性治療措施，以預防為主。本文將重點討論CIN合并慢性腎臟病的研究進展，尤其討論其危險因素、發病機制及預防措施。

【關鍵詞】 造影劑腎病； 慢性腎功能不全； 氧化應激； 預防措施

【Abstract】 Contrast-induced nephropathy（CIN） is defined as a transient decline in kidney function following the intravascular administration of contrast media.Though CIN is a disease of self-limited，it has also induced chronic renal insufficiency，especially for patients with many risk factors.Now，we have considered that pathophysiology of CIN is related to hemodynamic changes，oxidative stress and cytotoxicity.As one of mainly causes of hospital-acquired acute renal failure，there are no special therapeutic measures for CIN，but prevention.In the review，we forced on the researches of CIN with chronic kidney disease，especially the risk factor，pathogenesis and prevention strategies.

【Key words】 Contrast-induced nephropathy； Chronic renal insufficiency； Oxidative stress； Prevention strategies

First-authors address：Guangdong Medical University，Zhanjiang 524023，China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2017.13.041

造影劑腎病（contrast-induced nephropathy，CIN），即血管內（靜脈或動脈）應用造影劑后出現一過性的腎功能異常[1]。歐洲泌尿生殖放射學會（European Society of Urogenital Radiolog，ESUR）關于CIN的診斷標準為：排除造影劑外的其他原因，使用造影劑后24～72 h內血清肌酐（serum creatinine，SCr）水平較基線水平升高25%，或SCr水平上升大于0.5 mg/dL（44 mol/L）[2]。CIN的發病率僅次于藥物相關性及腎灌注不足所致的急性腎功能不全，成為第三位醫源性急性腎功能不全的原因[3]。

隨著造影劑的應用，尤其廣泛應用于心血管病變的診治，CIN的發病率隨之升高，引起臨床醫生的關注。據文獻報道，CIN的發病率大約為12%[4]。然而，當患者合并慢性腎功能不全時，CIN的發病率亦升高[5-6]。目前認為CIN是一種自限性疾病，但部分患者可能發展為持續性腎功能損傷，甚至發展為終末期腎臟病，增加患者的死亡率[1]。Solomon等[7]的研究表明，CIN與遠期不良事件相關，CIN患者遠期不良事件的發生率為非CIN患者的兩倍。因此，本文將對CIN合并慢性腎功能不全進行綜述，并對CIN的危險因素、病理生理機制及預防手段方面加以探討。

1 CIN的危險因素

根據Mehran等[8]CIN危險因素評分，造影劑腎病的高危因素包括，低血壓、IABP應用、心力衰竭、高齡、貧血、糖尿病、造影劑用量、基礎腎肌酐值或血肌酐清除率，其中尤其以糖尿病合并腎功能不全患者為重。文獻[9]報道糖尿病患者造影劑腎病的風險為非糖尿病患者的兩倍。Morabito等[10]對行擇期或急診行冠狀動脈介入診療術的患者進行為期11個月的觀察研究發現，CIN的發病率為5.1%，其中腎臟替代治療率為10.0%，糖尿病患者合并腎功能不全的發病率尤為升高。同時Barrett等[11]的研究表明無論是等滲性非離子型造影劑或高滲性非離子型造影劑，均能增加造影劑腎病的發病率。

隨著研究的深入，有研究認為高尿酸血癥與冠脈介入診療后CIN明顯相關，這可能與尿酸的生成阻礙一氧化氮物的釋放，以致血管舒縮功能異常，降低腎灌注，從而導致腎功能異常[12]。因此對于冠心病患者合并多種基礎疾病時行冠狀動脈介入診療術，其CIN風險將相應升高，識別CIN危險因素顯得尤為重要。

2 病理生理機制

造影劑腎病合并慢性腎功能不全的病理生理機制復雜，目前認為主要機制為血流動力學改變、氧化應激及直接的細胞毒性相關。

2.1 血流動力學改變 目前CIN相關的血流動力學改變的機制為球-管反饋（tubulo glomerular Feedback，TGF）以及血管活性介質的激活。TGF主要感受器為致密斑，致密斑位于髓襻升支粗段及遠曲小管之間，由密集的內皮細胞組成，主要感知小管液中Na+、Cl-、K+濃度。當Na+、Cl-、K+濃度升高時，致密斑內皮細胞上的Na+-K+-2Cl-協同轉運蛋白將被激活，促使ATP水解成AMP從而增加腺苷分泌[13-14]。腺苷作為強烈的血管活性物質，激活腎小球系膜上的A1受體，使鄰近入球小動脈的平滑肌細胞收縮及顆粒細胞釋放腎素，從而使血管收縮及腎小球濾過率（glomerular filtration rate，GFR）下降[15]。

當使用造影劑后，造影劑在腎小管內可自由濾過，可迅速增加細胞外液滲透壓，致密斑內的內皮細胞感知滲透壓變化，而促進鈉離子及氯離子排泄起到利尿排鈉作用，而增加腎血管阻力，降低GFR，同時也引起全身血流動力學的變化[16]。研究表明，在鼠模型中可發現在注射造影劑后可見腎皮質血流升高20%，腎髓質血流下降40%，同時在高滲性造影劑中腎髓質血流下降效果及利尿均增強。因此目前認為球-管反饋為滲透壓依賴性反饋[17]。有研究報道，關于慢性腎功能不全及高血糖大鼠造影劑腎病血流動力學的研究表明，碘造影劑明顯增加尿中性粒細胞明膠酶蛋白（urinary neutrophil gelatinase-associated lipocalin，NGAL）和降低菊粉清除率，研究表明而在慢性腎功能不全組和慢性高血糖組血流動力學參數即動脈血壓、腎血流量和腎血管阻力方面表現出明顯變化[18]。

2.2 氧化應激 線粒體作為供能的主要細胞器，提供的能量除維持細胞的正常活動外，還參與細胞損傷及細胞凋亡過程。而在腎臟中，近端小管上皮細胞為富線粒體細胞，其80%的能量用于Na+在小管細胞中的重吸收[19]。

在使用造影劑后，小管液中的滲透壓升高，加強了Na+重吸收，使線粒體供能增加，引起細胞內線粒體生成與自噬失衡，造成線粒體功能障礙，從而線粒體膜的通透性增加，加速細胞凋亡，并增加活性氧（reactive oxygen species，ROS）釋放，引起小管及毛細血管內皮的直接損傷[20]。同時，ROS與一氧化氮（nitric oxide，NO）的相互作用在氧化應激及CIN的發生起著至關重要的作用。ROS能清除血管內NO而起到增強血管收縮作用，加重組織缺氧，影響腎髓質微循環，惡化內皮功能，同時ROS直接損害腎實質，直接攻擊腎小管及脈管系統，加重內皮細胞功能不良所致的組織缺氧，及影響球管平衡。反過來，當NO可清除組織內ROS，防止活性氧介導的內皮細胞損傷和減少髓襻升支粗段轉運ROS[21]。一項關于糖尿病大鼠使用造影劑后出現造影劑腎病的研究表明，糖尿病大鼠已存在NO代謝障礙，當時用造影劑后的更加重了NO合成障礙及消耗加速，因此實驗認為造影劑腎病的發生可能與氧化應激后NO的代謝障礙相關[22]。同時，低pH值，腎小管上皮離子主動轉運需氧量的增加以及由于造影劑所致的縮血管作用增加了腎髓質對造影劑損害的敏感。因此，腎組織中pH和碳酸氫根陰離子水平升高可能有降低腎內ROS的釋放[23]。

2.3 細胞毒性 目前認為，造影劑的直接細胞毒性表現在細胞凋亡、壞死及非致死性細胞損傷。有學者報道，關于造影劑對腎小管的直接毒性的研究表明，相同時間下接觸不同劑量造影劑后，腎小管細胞即可出線空泡化表現，且這一表現呈劑量依賴性，但這空泡化表現與腎功能損傷程度無關[24-25]。

有研究表明，由于腎小管的轉運功能功能取決于腎上皮細胞的極性，因而使用造影劑后，造影劑的細胞毒性可能是通過改變細胞表面標記蛋白分布，解除細胞橋接關系，影響細胞兩極極性，同時影響腎小管上皮細胞的離子轉運，尤其為鈣離子（Ca2+）的轉運，引起細胞內鈣超載，從而誘發細胞凋亡通路的啟動，同時高滲性造影劑引起的細胞毒性較等滲性造影劑大[26-27]。因此上述機制既互相獨立又相輔相成，共同作用引起GFR下降。

3 預防手段

由于CIN無特異性治療方法，因而預防手段成了降低CIN發病率的重要手段。根據Mehran評分識別CIN的高危人群，采取手段預防CIN的發生，可降低心血管及腎不良事件的發生率。而根據以上的病理生理機制，目前的防治手段包括：造影劑的選擇、水化治療、抗氧化治療、遠程缺血預處理等。

3.1 造影劑的選擇 由于腎小管對造影劑存在球-管反饋，當造影劑滲透壓升高時，利尿排鈉作用增強，從而損害腎功能情況。因而適合的造影劑滲透壓一定程度上保護了腎功能。目前臨床上較多使用的造影劑為非離子型等滲性造影劑。而對于腎功能不全患者高滲性或等滲性造影劑均能引起SCr升高[28]。因而應注意造影劑劑量的應用，根據Mehran造影劑腎病危險分層評分，每增加100 mL造影劑用量，分值隨之增加，危險度亦相應增加[8]。

3.2 水化治療 水化治療是通過增加血容量從而增加腎灌注，降低球-管反饋所引起的縮血管物質的釋放，緩解腎功能不良情況。同時可以稀釋造影劑在腎血管內的粘稠度以及濃度，從而減少造影劑對腎臟的直接細胞毒性[29]。水化治療為目前較為推薦使用的預防CIN的手段。ESUR推薦使用的水化治療方案仍為：在心功能允許的情況下，至少在接觸造影劑前后6 h內靜脈使用等滲鹽水1.0～1.5 mL/（kg·h）[2]。同時口服水化治療操作性較靜脈水化治療強，因而Cheungpasitporn等[30]關于口服水化治療的薈萃分析表明，口服水化治療與靜脈水化治療均能有效預防CIN發生，或能推薦成為預防手段之一。

目前新型水化治療方案還有Renal Guard治療方案，即于術前、術中、術后使用呋塞米+水化治療，使患者尿流量保證>300 mL/h，從而保護腎功能。現主要應用于合并高危因素的患者，能在一定程度上降低CIN發病率，但其存在一定圍手術期肺水腫風險[31]。關于RenalGuard治療方案的薈萃分析表明此方案可降低CIN風險，顯著降低血液透析治療需要[32]。但此RenalGuard治療方案的機制尚不明確，仍需進一步研究證實。

3.3 抗氧化治療 抗氧化治療的目的主要是減少由造影劑的直接毒性或因血流動力學改變以及缺氧改變而誘導釋放的ROS。目前主要的抗氧化劑有他汀類藥物，碳酸氫鈉，以及N-乙酰半胱氨酸（N-Acetylcysteine，NAC）等[33-35]。其中以NAC的作用尤為突出。有研究表明，NAC的使用能降低CIN的風險及SCr水平，減少血液透析治療的需要，但對于糖尿病患者來說，CIN風險未見明顯降低[36]。

而他汀類藥物在CIN預防應用上亦備受關注，多個研究表明在行冠狀動脈造影術，左心室造影術或冠狀動脈支架植入術前2 d及術后3 d夜間服用10 mg瑞舒伐他汀鈣能降低糖尿病患者及慢性腎功能不全CIN風險，女性患者獲益更大[37-38]。

3.4 遠程缺血預處理 遠程缺血預處理（remote ischemic preconditioning，RIP），即對某一血管床、組織或器官的短暫的，可逆的缺血再灌注操作而保護遠端組織或器官耐受缺血再灌注損傷[39]。RIP最早應用于心肌梗死患者行冠狀動脈介入診療上。RIP的機制尚不明確，目前認為主要機制與信號傳導通路，神經體液因素以及抗炎反應相關。目前RIP能使線粒體ATP敏感性鉀通道的開放激活下游PKG/PKC，限制線粒體通透性轉換孔開放，從而提高細胞存活率。同時RIP能抑制白細胞促進炎癥介質的表達，減少白細胞的細胞因子合成，減弱白細胞的趨化、黏附、遷移以及凋亡作用，從而減輕心肌組織缺血再灌注的損傷。其中還涉及了兒茶酚胺、緩激肽、腺苷等神經體液因素的參與[40]。

RIP在CIN上的應用于近年得到推廣。RIP的具體操作為在行冠狀動脈介入診療前1 h利用血壓計止血帶捆綁于上臂加壓超過收縮壓50 mm Hg或直接加壓至200 mm Hg維持5 min，后放氣松開5 min，重復上述步驟4次[41]。多項研究表明，RIP能降低CIN的發病率，在中重度腎功能不全及糖尿病患的應用上尤為突出[42-43]。但RIP在臨床上的應用仍存在爭議，需要更多的研究進一步證實其療效。

4 展望

目前CIN的診斷標準尚未完全統一，發病機制不明確，隨著生活水平提高，合并多種危險因素的人群日益升高，在一定程度上增加了CIN的危險程度，尤其對于合并慢性腎功能不全的患者，其CIN發病率、血液透析的需要及死亡率明顯升高。而目前CIN未有特異性治療措施，預防措施的應用顯得尤為重要，水化治療對CIN的預防效果較明確，各種新型預防措施的應用，仍需進一步研究。因此CIN作為醫源性急性腎功能損傷的主要病因之一，仍值得關注。

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（收稿日期：2017-03-13） （本文編輯：程旭然）