偏頭痛與缺血性腦卒中關系的研究進展

王鵬飛+胡風云

【摘要】 偏頭痛是臨床常見的原發性頭痛類型，近年來關于其與缺血性腦卒中關系的研究越來越多。研究表明偏頭痛與缺血性腦卒中風險增加有關，但二者相互關聯的可能發病機制尚不十分清楚，可能機制包括皮層擴散抑制、卵圓孔未閉、高凝狀態及內皮功能障礙、動脈夾層及遺傳因素等。

【關鍵詞】 偏頭痛； 缺血性腦卒中； 皮層擴散抑制

【Abstract】 Migraine is a common type of primary headache，and more and more researches on the relationship between migraine and ischemic stroke have been reported in recent years.Studies shown that migraine is associated with an increased risk of ischemic stroke，there is a close relationship between them，but the correlative pathogenesis is still unknow.Possible mechanisms include cortical spreading depression，patent foramen ovale，hypercoagulability，endothelial dysfunction，artery dissection，genetic factors，etc.

【Key words】 Migraine； Ischemic stroke； Cortical spreading depression（CSD）

First-authors address：Shanxi Medical University，Taiyuan 030000，China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2017.13.039

偏頭痛（migraine）與缺血性腦卒中是臨床上兩種常見的神經系統疾病，均可導致嚴重殘疾及降低患者的生活質量，給全球帶來巨大的經濟負擔和社會生產力損失。2010年全球疾病負擔研究顯示：偏頭痛1年患病率9.3%，排第3位，疾病所致殘傷年排第8位，女性患病風險是男性的2.25倍[1]。近年越來越多的研究證明偏頭痛與缺血性腦卒中之間存在復雜的相互關系，尤其先兆偏頭痛（Migraine with aura，MA）已被證實為缺血性腦卒中和腦白質損害新的危險因素，并且獨立于其他傳統的腦血管病危險因素[2]。雖然對其發病機制已有很多了解，但二者之間的關系仍然是一個尚未充分明了的問題，十分值得研究。本文就目前關于兩者之間相互關聯的可能發病機制的最新研究作一簡要綜述。

1 流行病學研究

偏頭痛增加缺血性腦卒中風險已被許多臨床研究證實，特別是MA已被證明是缺血性腦卒中的獨立危險因素。最近的幾項Meta分析均顯示偏頭痛患者缺血性卒中發生風險明顯增加[3-5]。其中一項分析了25個科研機構數據表明，偏頭痛明顯增加患腦卒中的風險[RR=1.730，95%CI（1.310，2.290），P=0.040<0.05]，MA患者患缺血性腦卒中的相對危險度（RR）是2.16，年輕女性、吸煙、服用雌-孕激素避孕藥者罹患腦卒中的風險進一步增加且存在疊加效應。2014年AHA/ASA最新發布的腦卒中一級預防指南強烈建議女性先兆性偏頭痛患者應戒煙并行口服雌激素避孕藥替代治療。

2 影像學研究

神經影像學的飛速發展使得業內對偏頭痛發病機制的認識有進一步的加深，越來越多研究證實偏頭痛患者存在腦血流動力學改變及腦白質病變（White matter lesions，WMLs）。Mourand等[6]采用磁共振灌注加權成像研究發現，偏頭痛患者發作期相應腦半球區域呈現低灌注狀態。另有研究證實偏頭痛患者腦白質損傷的風險是非偏頭痛人群的4倍，該風險在先兆性偏頭痛患者中更顯著[7]。Kruit等[8-9]學者通過多次的臨床橫斷面研究發現8%以上的有先兆偏頭痛患者存在亞臨床顱內梗死灶，梗死灶主要位于小腦和腦干，而且腦白質高信號的風險隨偏頭痛發作的頻率增加而增加，提示是劑量-反應關系，且女性偏頭痛患者該風險進一步增高。

3 可能機制

3.1 皮層擴散性抑制（cortical spreading depression，CSD） 偏頭痛神經學說認為偏頭痛發作時神經功能的變化是首要的，血流量的變化是繼發的，皮層擴散抑制能很好地解釋偏頭痛先兆癥狀。CSD指的是刺激脊椎動物大腦皮層后產生的膠質細胞去極化及緊隨的超極化形成的擴布性慢波，以2～5 mm/min的速率緩慢向鄰近皮層移動，并伴隨局部皮質出現擴展性血量減少（spreading oligemia），其結果表現為持續數分鐘的彌漫性的皮質充血，隨后是更持久和廣泛的低灌注[10]。研究表明CSD引起的低灌注可達數小時，局部腦血流量減少20%～30%，達到了腦缺血水平[11]。另有學者提出偏頭痛與無癥狀性梗死有關，這種關聯可能是由皮層擴散抑制引起[12]。總之CSD作為先兆偏頭痛發生發展中的一個重要機制，已被越來越多的實驗證明其為偏頭痛與缺血性腦卒中之間的關聯因素之一。

3.2 卵圓孔未閉 卵圓孔的形成在胚胎發育至第40天左右，是胎兒時期的血液的正常通道，一般在生后1年內達到解剖上的閉合，若大于3歲的幼兒卵圓孔仍不閉合稱卵圓孔未閉（patent foramen ovale，PFO）。卵圓孔未閉是目前成人中最為常見的先天性心臟異常，20%～25%的卵圓孔不完全閉合[13]。長期以來人們認為卵圓孔未閉一般不引起兩房間的分流，對心臟的血流動力學并無影響，然而近年來的許多研究表明，PFO被認為是中青年人不明原因卒中的危險因素，同時也發現卵圓孔未閉與偏頭痛的發病有關[14-15]。有學者認為PFO的存在使得心臟右向左分流（right-to-left shunt，RLS）的發生率增加，來自右心或靜脈系統的微栓子直接進入動脈系統形成反常栓塞（paradoxical embolism，PE）是其導致偏頭痛和缺血性卒中的可能機制[16]。Nozari等[17]向小鼠頸動脈循環中注入特殊物質或空氣栓子，發現微栓子可致局部腦皮質血流低灌注誘發CSD和偏頭痛發作。雖然有實驗證明PFO封堵術可以緩解偏頭痛癥狀及減少發作頻率，但最近的一項在107例伴先兆偏頭痛和卵圓孔未閉的患者中進行的隨機試驗表明，PFO封堵治療尚不能有效治愈偏頭痛[18]。另有學者進行的一項多中心隨機研究亦未能證實封堵術聯合抗血小板聚集治療在預防卒中方面具有優越性[19]。AHA/ASA卒中一級預防指南也未推薦PFO封堵術用于偏頭痛患者腦卒中的預防手術，關于PFO與偏頭痛及缺血性腦卒中的關系還需進行更大樣本量、更長隨訪時間的研究。

3.3 凝血功能及內皮功能異常 傳統血管學說認為偏頭痛是原發性血管疾病，而偏頭痛患者的血小板活化增強、高凝狀態及內皮功能障礙在細胞水平上為偏頭痛與腦卒中之間提供了關聯。研究發現阿司匹林對偏頭痛患者比健康志愿者有更高的血小板抑制性[20]。偏頭痛發作期間血漿D-二聚體和半乳糖凝集素3在偏頭痛組較健康對照組增高，這可能與偏頭痛患者存在血液高凝狀態和神經源性炎癥相關[21]。最近的哈佛醫學院一項系統分析確定了38個新的偏頭痛易感性基因座，可以編碼血管和平滑肌肌肉組織，再次表明內皮細胞在偏頭痛病理生理機制中起著非常重要的作用[22]。然而一項納入27個符合標準的研究機構數據的系統評價沒有得出凝血及內皮功能障礙與偏頭痛關系的確切結論[23]。所以更大樣本量的、多中心的聯合研究相關標志物的調查是必要的，以確切評價偏頭痛與凝血及內皮功能異常之間的關系。

3.4 頸動脈夾層 頸動脈夾層（cervical artery dissection，CeAD）是隱源性卒中的另一個重要病因。近期的一項薈萃分析顯示，偏頭痛患者比普通人發生頸動脈夾層風險增高1倍[OR=2.06，95%CI（1.33，3.19）]，肯定了偏頭痛更常見于頸動脈夾層的患者[24]。一項納入1700例腦卒中患者研究表明，合并偏頭痛的腦卒中患者合并頸動脈夾層風險更高，但其機制尚有待證明[25]。頸動脈夾層患者血循環中存在的微栓子導致的動脈栓塞或血流動力改變可能是缺血性腦卒中與偏頭痛共同的發病機制。

3.5 遺傳因素 近年來，遺傳性因素在參與偏頭痛發病過程中所起的作用已成為研究熱點，如家族性偏癱型偏頭痛（familial hemiplegic migraine，FHM）、常染色體顯性遺傳病合并皮質下梗死和白質腦?。╟erebral autosomal dominant arteriopathy with subcortical infarcts and leukoencephalopathy，CADASIL），其臨床特征常同時合并偏頭痛及腦卒中。FHM的致病基因有3個：CACNAlA、ATPlA2、SCNlA基因，這三個基因突變都可導致突觸間隙中離子環境紊亂，使神經元過度放電伴隨皮層擴散抑制的誘發。通過對攜帶有致病突變的人類FHM1基因小鼠的研究發現其更易表現出連續性缺血誘導的CSD，腦組織缺血易感性增加[26]。CADASIL是由位于19號染色體的NOTCH3基因突變致血管平滑肌細胞變性的小血管疾病，與FHM1小鼠相似，在攜帶有NOTCH3 R90C基因的小鼠中發現其大腦CSD閾值的降低增加對腦缺血的易感性[27]。一項Meta顯示，合并亞甲基四氫葉酸還原酶（MTHFR）C677T，TT型多態性與先兆偏頭痛明顯相關，同時也發現血管緊張素轉化酶ACE基因的DD型多態性與先兆偏頭痛有關聯，血管緊張素轉化酶在參與調節血壓和血管舒縮方面具有重要的作用[28]。

關于偏頭痛與缺血性腦卒中二者之間關聯的臨床研究越來越多，先兆性偏頭痛已被證實為缺血性腦卒中獨立危險因素。目前主要有以下幾種可能機制：（1）CSD作為偏頭痛的發病機制使腦組織缺血易感性增加；（2）偏頭痛與缺血性腦卒中存在共同的腦血管病危險因素：PFO、高凝狀態及內皮功能異常、頸動脈夾層等；（3）偏頭痛與缺血性腦卒中可能存在共同的遺傳背景：FHM和CADASIL均有CSD易感性的增加，MTHFR及ACE基因多態性與MA相關等。總之，期待更多的大型臨床隨機對照實驗來進一步探索偏頭痛和腦卒中之間的發病機制。

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（收稿日期：2017-03-16） （本文編輯：周亞杰）