擴張型心肌病的病因和發病機理的研究進展

張百會++侯煜++陳曉春

【摘要】擴張型心肌病是病因不詳，致死率較高的疾病，且尚無有效的治療手段，臨床研究上該病與病毒感染、自身免疫及遺傳等因素相關。但目前擴張型心肌病的病因尚未完全清楚，有待于進一步研究。

【關鍵詞】擴張型心肌病；病因；發病機理；研究進展

【中圖分類號】R542.2 【文獻標識碼】A 【文章編號】ISSN.2095-6681.2016.28.0.02

根據2008年歐洲心臟病協會（European Society of Cardiology ESC）對心肌病的分類，擴張型心肌病（dilated cardiomyopathy DCM）可定義成無引起身體嚴重性收縮功能障礙的異常負荷因素或冠脈疾病引發的左室擴張合并左室收縮功能障礙性疾病。2015年，國內首個心肌病CMR臨床應用專家共識指出，DCM以左心室收縮功能障礙為主要特征，伴心室腔的擴大和心肌質量的增加，自然病史的發展過程中會出現進行性的心力衰竭和心臟性猝死[1]。DCM是成人和兒童心臟移植的最常見病因，也是導致心源性猝死的主要疾病。

1 流行病學特點

近幾年DCM發病人數越來越多，有增長趨勢，男性患病率約為女性的3倍，平均發病年齡約為40歲[4]。從年齡匹配的DCM預后發現，患DCM疾病的美洲黑人死亡率明顯高于白人的1.5～2.0倍。經研究發現，我國目前患DCM的概率維持在19/10萬人[3]。

2 病因

2.1 病毒感染和自身免疫

臨床研究認為DCM發病與腸道、肝炎及艾滋病感染密切相關。國外研究學者經過研究發現，水痘帶狀皰疹病毒容易累及心臟，進而產生多種并發癥。國內人員使用逆轉錄聚合酶鏈式反應對DCM患者進行病毒檢測后發現，陽性率占據61.46%；因此病毒感染已經成為DCM的主要致病因子。

近年來，國內研究者均認為DCM患者體內的血清中存在抗心肌β1-腎上腺素能于M2膽堿能受體的抗體，認為與DCM發病機制密切相關。目前研究者利用實驗證實，抗心肌線粒體腺嘌呤核苷酸異位酶抗體、與抗β1受體抗體均會增加心肌細胞膜鈣離子內流量，進而導致心肌細胞毒性損傷。研究提示DCM患者外周血抗心肌抗體陽性率68.77%，付卿卿、袁 Z、廖玉華、等研究發現抗心肌抗體的陽性率與抗ANT抗體、抗M2受體抗體及抗β1-受體抗體的結果類似，所以可以認為DCM與病毒感染或自身免疫有關。

2.2 基因突變和遺傳因素

近年來，關于基因突變在DCM的病因研究也越來越受到關注。ESC建議：對家族性的DCM、或散發病例有提示為罕見的遺傳性疾病臨床表現的患者（如房室傳導阻滯或CK升高），推薦行基因檢測。基因檢測應根據現有的臨床診斷證據，僅限于已知可導致DCM的基因。當家系結構適合進行分離分析時，比如多個DCM患者且可以獲得其DNA，可以考慮應用新一代測序技術（包括肌聯蛋白），開展大范圍基因組分析。據報道，一部分西方DCM患者會出現家族史，主要表現為常染色體顯性遺傳。臨床上認為，出現家族性早發心源性死亡及傳導系統疾病時必須高度重視疑家族性DCM。在前分子時代，系統的DCM患者家屬的篩查，認為可能家族性疾病占DCM大約20～35%的病例。2003年來自德克薩斯兒童醫院的Towbi報道中顯示，DCM分子遺傳在家族史中占30%左右，臨床多為常染色體顯性遺傳，極個別患者為隱性遺傳。隨著醫療技術的發展，美國心臟病學會進行最新心肌病定義和分類中已經達成專家共識，主要從基因組與分子定位分析了心肌病發病機制，讓人們對心肌病有了新的認識。

除過遺傳因素，基因突變也逐漸成為新的研究熱點。普通的肌原纖維基因變異被認為家族性和特發性DCM的病因，這些基因位點包括β-肌球蛋白重鏈的缺失變異，其他基因突變位點有肌鈣蛋白T的錯譯或者缺失突變，肌鈣蛋白C缺失突變（G159D）。眾所周知，肌鈣蛋白T和肌鈣蛋白C與野生型相比，可以減少在蛋白復合體中蛋白與蛋白的相互作用，這暗示心肌收縮性是可以改變的。

在2013年又有學者報道，至少有12種TPM1基因突變可以導致DCM。DCM的D230N TPM1基因突變是在體外進行的，建立了在ATP酶活性中可見的，能夠降低激活的肌動蛋白對鈣離子敏感性的模型。2015年，國內學者發現TPM1基因多態位點rs1071646可能是新疆哈薩克族人群發生擴張型心肌病的一個易感基因多態位點。

與DCM相關的肌營養不良和心衰是由許多種肌營養不良變異導致的，一個肌營養不良相關蛋白的變異，例如S151A代替SGCD基因，可以導致家族性和散發的擴張型心肌病。在FKTN基因上的Q358P和R179T錯譯突變，均可以引起少見的以心衰為主要臨床表現的特發性擴張型心肌病，FKRP基因的變異可以導致DCM伴有肢帶肌營養不良的表型譜出現。

鈣離子調節蛋白和鈣通道異常已經被認定是導致DCM的病因之一。PLNR9C變異和在PLN上R14刪除變異可以通過心肌細胞鈣離子調節障礙而發病。SCN5A基因攻擊性與伴有傳導系統疾病的DCM患者發病的敏感性相關。此種基因突變不僅會出現鈉離子通道功能異常反應，還會對鈉離子內流造成影響，阻礙了心肌細胞興奮性傳導，容易出現Brugada綜合征與病態竇房結綜合征等很多系統疾病。從SCN5A基因突變的變化來看，該基因還會引起心房顫動性DCM，但是QT間期與及ST未出現明顯異常，可以將其看作引起DCM的主要致病基因。經過分析發現，DCM還會受其它基因乳如蛋白、線粒體呼吸鏈等的影響。

2.3 細胞凋亡

細胞凋亡是是受外界與生理因素共同作用所產生的非炎癥性死亡，異常細胞凋一般可看作多種疾病的共同因素，細胞凋亡是DCM引起心肌細胞丟失與心功能不全的核心機制。國外研究者報道的擴張型心肌病伴左心功能下降患者結果顯示，心肌凋亡和擴張型心肌病存在密切關系。目前臨床上認為肌細胞凋亡不能作為心力衰竭晚期的伴隨事件，可以將其理解為加重心肌細胞凋亡程度并形成惡性循環的過程。受病毒性心肌炎與DCM中病毒所引起的細胞凋亡即可能是免疫失效機制也可能是機體抗病毒機制。

2.4 其他病因

目前還有一些病因會引起DCM，但是受研究限制，這些病因還未得到眾多研究學者的認可，例如國內研究學者使用原子吸收光譜法對90例DCM與穩定型心絞痛（對照組）患者血清中的微量元素進行了檢測，檢測結果顯示DCM組血清中的微量元素含量明顯高于對照組，進而猜想微量元素可能與DCM之間存在某種聯系；國外研究學者對43例特發性擴張型心肌病患者開展口服葡萄糖耐量試驗后，并將其與健康志愿者作對照，研究結果猜測胰島素抵抗（IR）與 IDCM 也存在一定聯系，許多化合物能引起擴張型心肌病，最常見的過度飲酒和化學治療藥物。酒精性心肌病常被忽視，一些研究中認為酒精性心肌病占21～32%的擴張型心肌病，上述結論尚待進一步的研究證實。

總之，目前對于DCM的病因尚未形成統一的說法，致病機制不夠清晰，導致至今仍沒有有效的治療手段能夠緩解病情。DCM的發病率最近幾年有上升趨勢，且病死率較高，所以對于該病病因和治療的研究也是迫在眉睫。DCM的發病機制是否與心肌細胞內信號傳導中某些關鍵酶的表觀遺傳發生變化導致下游基因發生改變，翻譯蛋白發生改變有關，需要做深入研究。

參考文獻

[1] 葛均波，徐永健，梅長林，唐承薇，王 辰，周 晉.內科學[M].第八版，人民衛生出版社，2013-03，272-277.

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[4] 梁華生，張黔桓，陳泗林擴張型心肌病致病基因的研究進展[J].《國際心血管病雜志》，2016，43（1）：22-24.

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[6] 巫相宏.家族性擴張型心肌病的分子遺傳學研究進展[J].《廣西醫學》，2011，33（9）：1181-1184.

本文編輯：劉帥帥