房顫與JPH2關系的研究進展

郭文靜　董偉華

摘 要： 心房顫動（房顫）是臨床上最常見的持續性的心律失常，是心臟疾病中重要的致死原因，影響著約1000萬中國人的生命健康。隨著年齡的增長，心臟跳動節律性失常的發生率將會不斷增加，75歲以上人群可達到10%左右。房顫患病率的增長還與冠心病、高血壓病和心力衰竭等疾病的增長密切相關，未來50年將成為最常見的心血管疾病之一。目前對其發病相關分子機制仍未完全揭示，本文就當前研究的房顫與JPH2關系做一綜述。

關鍵詞：房顫；JPH2； Ca2+

中圖分類號：R541 文獻標識碼：A 文章編號：1003-9082（2017）05-0220-01

一、房顫與JPH2的關系

1.JPH2的結構、特征和功能

心肌細胞的收縮通過三個過程：神經肌接頭的興奮傳遞；興奮收縮耦聯；心肌細胞粗細肌絲滑行。關于興奮收縮耦聯過程中二聯管的興奮傳遞如何發生，目前尚未有完整的闡述，但已有研究表明橫管膜和縱管膜間有一起連接作用的物質基礎——膜耦聯復合體（JMC），本文綜述的JPH2是JMC上在二聯管的興奮傳遞中起主要作用的蛋白質。所有可興奮細胞中都發現JPH家族的存在，不同的組織有不同的蛋白亞型，哺乳類動物由4個亞型： JPH1～JPH4，位于心肌的主要是JPH2。JPH蛋白結構包括N-末端區與橫管膜連接，α螺旋樣區具有彈性可調節二聯管之間的距離和C-末端跨膜區插入縱管膜。電鏡觀察心肌細胞漿膜SR膜的距離約12nm，JPH2基因下調，二聯管距離增大，Ca2+瞬變減弱。

2.JPH2與房顫發生關系

Beavers等報道陣發性房顫患者，編碼JPH2蛋白的基因突變，突變的蛋白參與了陣發性房顫及結構性心臟病Ca2+瞬變異常的調節。基于之前觀察研究的心肌肥厚病人心肌中JPH2基因突變引起的Ca2+信號通路改變，詳細的闡述了JPH2可以通過影響Ca2+瞬變影響心肌的收縮，在房顫的分子發病機制中有一定作用。即他們認為成年小鼠JPH2基因缺陷導致的JMC破壞，可使心房收縮期肌質網膜釋放出的Ca2+和Ca2+火花增加的RyR2和LTCCs的錯誤定位，胞漿內Ca2+水平的改變而誘導房性心律失常，房顫也可因此機制發生。

目前已有基因水平的研究發現，肥厚型心肌疾病患者中有兩個JPH2編碼區的錯義突變點，并且和遺傳性的陣發性房顫的心律失常JPH2基因突變有關。Beavers等研究者通過敲減小鼠心肌細胞特異性的JPH2基因后再與一個可以表達變異JPH2基因的轉基因小鼠進行雜交，成功塑造了在同一小鼠體內有兩個JPH2基因突變位點模型，該模型同時擁有兩種突變JPH2蛋白以及野生小鼠JPH2蛋白的偽敲入小鼠雜合體，并且與有這些突變雜合子的患者有高度相似。此外，還有研究表明攜帶有人類JPH2基因第169位點（E169K）的谷氨酸-賴氨酸突變的小鼠，通過增加自發性肌質網Ca2+釋放以及RyR2通道開放可能性提高了房顫的敏感性，以上結果均可提示肥厚型心肌疾病與引起JPH2蛋白功能改變的基因突變有關。但是肥厚型心肌疾病患者當中，房顫是最常見的持續性心律不齊。有趣的是，當今的報道很少在PH2基因突變表達的小鼠心肌肥大的描述。因此，一個可能的推測是心肌肥厚疾病的發生可能是通過目前還未被完全闡明的JPH2功能的降低機制觸發的。比如在有些肥厚型心肌疾病病患者已發現存在JPH2基因405位點處丙氨酸到絲氨酸的突變，而這個突變本身并沒有直接改變Ca2+的循環。也有人猜想JPH2功能的降低最初的僅是作為疾病的修飾性結果，增加了心律失常的易感性，提高了誘發心肌肥厚的舒張期Ca2+水平。也就是說，JPH2功能的降低有可能引起心律失常發生的敏感性增加，但還未引起心肌肥厚或心律失常的發生，如房顫。此外，有研究發現陣發性房顫心臟疾病患者（如心肌肥厚）的心房組織中JPH2和RyR2含量的比值減少，主要是由于RyR2的上調引起了JPH2的相對缺乏。有人推測JPH2的相對缺乏會促進RyR2的失穩定，引起Ca2+從肌質網膜滲漏，從而增加房顫的易感性。

由此可見，在慢性房顫病人，心房肌細胞JPH2表達或功能是否相對或絕對降低仍然有待確定，即JPH2功能表達的缺失是否是房顫最初觸發發病機制的因素還待進一步研究，這提示我們一個可能的治療心率失常的新靶點，為徹底治療該疾病提供了新的機遇。

作者簡介：郭文靜（1988-），女，漢，河南商丘人，助教，研究生，碩士，商丘工學院， 心率失常有關的離子通道。