通脈活血湯防治奧沙利鉑周圍神經毒性的效果觀察

陳榮生 陳其然

(天津中醫藥大學第二附屬醫院腫瘤科，天津 300150)

通脈活血湯防治奧沙利鉑周圍神經毒性的效果觀察

陳榮生 陳其然

(天津中醫藥大學第二附屬醫院腫瘤科，天津 300150)

目的 觀察通脈活血湯對奧沙利鉑周圍神經毒性的防治效果。方法 將48例腫瘤患者隨機分為2組，對照組23例予奧沙利鉑聯合氟尿嘧啶(5-FU)、亞葉酸鈣(CF)化療，治療組25例在行上述化療方案的前1周開始服通脈活血湯治療，28 d為1個化療周期，治療4個化療周期。比較2組化療結束后周圍神經毒性反應發生率及分級。結果 治療組周圍神經毒性反應發生率(64.0%)低于對照組(86.9%，P<0.05)，且周圍神經毒性反應分級情況經Ridit分析顯示，治療組反應較對照組輕(P<0.05)。結論 通脈活血湯能有效預防和拮抗奧沙利鉑的周圍神經毒性。

抗腫瘤聯合化療方案；藥物毒性；中藥療法

奧沙利鉑是新一代的鉑族金屬類抗腫瘤藥物，化學名為左旋反式二氨基環己烷草酸鉑。該藥不但延續了第一、二代鉑類藥物的良好療效，具有抗癌譜廣、抗癌療效高、毒副反應低的特點，同時較前代鉑類藥物對腎、消化道和造血系統的損害也明顯減輕，對大腸癌、胃癌、卵巢癌等有良好的效果，是目前應用最廣泛的鉑類藥物。然而該藥最為明顯的毒副作用是神經系統毒性反應(以周圍神經毒性為主)，發生率幾乎高達85%～90%，且與劑量呈正相關性[1]。當累積量>800 mg/m2(6周)時，可導致永久性的感覺異?；蚬δ苷系K[2]，表現為手足麻木，感覺遲鈍，遇寒冷刺激加重或誘發。奧沙利鉑一般可以導致2種不同的神經病變，一種是急性感覺神經病變，另一種是慢性、蓄積性周圍神經損害。急性感覺神經病變常在用藥后幾小時內發生，一般情況下，這種神經病變是可逆的，但通常需要3個月甚至更長的時間，有的患者數年都難以完全恢復，目前尚無有效的藥物防治，在一定程度上影響了奧沙利鉑的臨床使用。本研究根據中醫理論，對25例使用奧沙利鉑化療的癌癥患者同時服用通脈活血湯干預，并與未服用通脈活血湯化療23例對照觀察，結果如下。

1 資料與方法

1.1 病例選擇

1.1.1 納入標準 所有患者在接受奧沙利鉑治療前均無任何周圍神經病變；能接受奧沙利鉑治療并堅持完成4個周期化療的腫瘤患者。

1.1.2 排除標準 排除原有神經系統疾病、糖尿病合并周圍神經病變者；某些骨關節病伴有周圍神經損害者；腦轉移、椎體轉移、中毒、放療等非化療引起的周圍神經損害，及正在接受有可能引起外周神經毒性的其它藥物治療者；對本研究用藥過敏者。

1.2 一般資料 全部48例均為我院腫瘤科2007-09—2013-08接受以奧沙利鉑為主要化療方案的腫瘤患者，隨機分為2組。治療組25例，男15例，女6例；年齡45～72歲，平均(61.44±14.5)歲；其中胃癌9例，結直腸癌16例。對照組23例，男14例，女9例；年齡52～68歲，平均(60.96±4.46)歲；其中胃癌7例，結直腸癌13例。2組一般資料比較差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。

1.3 治療方法

1.3.1 對照組 予奧沙利鉑聯合氟尿嘧啶(5-FU)、亞葉酸鈣(CF)化療。注射用奧沙利鉑(江蘇恒瑞醫藥股份有限公司，國藥準字H20000337)130 mg/m2，加入5%葡萄糖注射液500 mL中靜脈滴注，>2 h完成，第1 d；注射用亞葉酸鈣(江蘇恒瑞醫藥股份有限公司，國藥準字H32022391)200 mg，加入5%葡萄糖注射液250 mL中靜脈滴注，2 h輸注完成，第1～5 d；氟尿嘧啶注射液(天津金耀氨基酸有限公司，國藥準字H12020959)500 mg，加入5%葡萄糖注射液500 mL中靜脈滴注，6 h輸注完成，第1～5 d。28 d為1個化療周期，共治療4個周期。

1.3.2 治療組 在對照組基礎上加通脈活血湯。即在每次化療前1周開始服用通脈活血湯。藥物組成：生黃芪30 g，太子參20 g，桂枝12 g，雞血藤12 g，當歸10 g，白芍12 g，細辛3 g，生地黃20 g，僵蠶10 g，炙甘草10 g，川芎10 g。每日1劑，水煎2次取汁300 mL，分早、晚2次溫服。連續服用4個化療周期。

1.4 觀察指標 觀察2組患者周圍神經毒性反應的發生率，并按奧沙利鉑Lévi's專用感覺神經毒性分級標準對其表現進行分級。0級：無臨床表現；1級：感覺異常或感覺遲鈍(遇冷引發)，1周內可完全消退；2級：感覺異常或感覺遲鈍，21 d內可完全消退；3級：感覺異?；蚋杏X遲鈍，21 d內不能完全消退；4級：感覺異?；蚋杏X遲鈍，伴有功能障礙(不能完成精細動作)[3]。

2 結 果

2組周圍神經毒性反應發生率及分級比較見表1。

表1 2組周圍神經毒性反應發生率及分級比較例

與對照組比較，*P<0.05

由表1可見，治療組周圍神經毒性反應發生率低于對照組(P<0.05)，且周圍神經毒性反應分級經Ridit分析顯示，治療組反應較對照組輕(P<0.05)。

3 討 論

奧沙利鉑以DNA為靶作用部位，通過阻斷DNA的復制和轉錄而抑制腫瘤細胞增殖，對人的多種腫瘤細胞有效。并且體外研究證實，奧沙利鉑與5-FU、CF有協同作用，尤其是對胃癌、大腸癌效果顯著，有效率為29.0%～67.0%，因此目前含奧沙利鉑的方案已作為晚期胃癌、大腸癌治療的一線方案[4-5]。但隨著奧沙利鉑的應用日益廣泛，其不可避免的神經毒性反應成為其劑量限制性毒性。如何預防和減輕奧沙利鉑的神經毒性已引起廣泛關注。奧沙利鉑所致周圍神經毒性的發病機制目前尚未完全清楚，主要有以下3種理論：①奧沙利鉑代謝產物草酸(鹽)可降低細胞膜壓力依賴性Na+電流的幅度，從而降低動作電位的幅度，延長了外周神經的不應期[6]。②脊神經后根神經節內感覺神經元形態學改變。動物實驗顯示，奧沙利鉑可損傷背根神經節的感覺細胞，使其變形縮小，細胞核分離，導致感覺神經傳導速度減慢，引起感覺神經障礙[7]。另外，由于奧沙利鉑在該靶點的蓄積，使超氧化物歧化酶合成減少，清除自由基的能力下降，從而導致周圍神經毒性發生，且與藥物的積累劑量有關。③神經生長因子(NGF)表達下調。動物實驗證實，奧沙利鉑化療過程中NGF水平下降，且下降幅度與臨床神經毒性癥狀的分級相關[8]。奧沙利鉑的神經毒性反應可引起患者恐慌，降低生活質量，甚至影響化療的進行。盡管近年來有針對奧沙利鉑周圍神經毒性不同發生機制的防治方法，但到目前為止，效果都不盡如人意。仍有很多患者未能得到及時、有效的防治，且隨著化療療程的增加，劑量的積累，其周圍神經毒性作用也愈加顯著和嚴重，甚者導致化療被迫中止。

目前，國內對奧沙利鉑所導致的周圍神經毒性的治療報道多為中醫藥療法，如外洗法、針灸、中藥內服等，均取得了一定的治療效果。如徐敏等[9]外用活血化瘀方(黃芪、當歸、三棱、莪術、桂枝、懷牛膝、地龍)泡手防治奧沙利鉑周圍神經毒性，總發生率為25.0%，顯著低于未用活血化瘀方組(60.0%，P<0.05)。崔德利等[10]對消化道腫瘤患者在奧沙利鉑化療間隙期配合使用溫針灸(上肢主要取曲池、外關、后溪、合谷、中渚等穴；下肢取陰陵泉、足三里、陽陵泉、三陰交、懸鐘、照海等穴)以緩解奧沙利鉑的神經毒性，總有效率為87.5%。華燕[11]應用藥竹罐療法防治奧沙利鉑周圍神經毒性，發生率為13.1%，顯著低于對照組的53.6%，且毒性反應程度輕，比較差異均有統計學意義(P<0.05)。劉慧等[12]對使用奧沙利鉑化療的患者以黃芪桂枝五物湯干預，并與甲鈷胺片干預、單純化療進行對照觀察。結果顯示，中藥治療組、西藥對照組和單純化療組臨床中醫證候總有效率分別為92.86%、48.28%、0，組間比較差異有統計學意義(P<0.05)；且治療后3組Lévi's評級差異有統計學意義(P<0.01)，其中單純化療組升高(P<0.01)，中藥治療組、西藥對照組降低(P<0.01)；中藥治療組和西藥對照組左正中神經、左右腓淺神經感覺神經傳導速度(SNCV)與單純化療組比較差異有統計學意義(P<0.01)。提示黃芪桂枝五物湯對奧沙利鉑導致的周圍神經毒性有較好的防治作用，對臨床癥狀的改善更為顯著。可見，中醫藥防治奧沙利鉑周圍神經毒性具有很好的療效，且臨床應用安全[13]。

奧沙利鉑導致的周圍神經毒性為腫瘤治療進展中出現的新問題，在中醫典籍中無相關明確的記載。但現代中醫學根據患者麻、痛、感覺遲鈍、遇涼加重的特點，加之腫瘤經久不愈，飲食下降，身心疲憊，使之氣血耗傷，再加化療損傷使氣血進一步損耗等病機特點，多將其歸為“血痹”范疇。《素問·五臟生成》載：“血凝于膚者為痹?！薄督饏T要略·血痹虛勞病脈證并治》云：“血痹，陰陽俱微，寸口關上微，尺中小緊，外證身體不仁，如風痹狀，黃芪桂枝五物湯主之。”《素問·痹論》云“其不痛不仁者，病久入深，榮衛之行澀，經絡時疏，故不痛，皮膚不營，故為不仁”，明確指出了該病的病理變化是陰陽氣血虧虛?！峨s病源流犀燭》載：“麻，氣虛是本，風痰是標；木，死血凝滯于內，而外挾風寒，陽氣虛敗，不能運動。”《醫學原理》曰：“有氣虛不能導血榮養筋脈而作麻木者，有因血虛無以榮養筋肉，以致經隧澀而作麻木者?！睈盒阅[瘤始于癌毒內生，其根本在于正氣虧虛，加之久病不愈，不但氣血虧虛，更兼有血脈瘀阻，而致四末失其所養，則麻木不仁；氣血不足日久，經絡空虛，陽氣不足，衛外不固，故遇寒冷肢體麻木、疼痛加重。故治以益氣溫陽、養血通絡為原則。本研究所用通脈活血湯是在黃芪桂枝五物湯的基礎上加減變化而成。黃芪甘溫補氣升陽，善行肌表；桂枝、炙甘草則溫經通脈，與太子參、細辛、僵蠶共奏溫經除寒之效，且溫而不聚，行而不散；再予當歸、白芍、雞血藤、川芎養血活血，與黃芪共奏益氣活血之功效，白芍還具有養血柔筋、緩急止痛之效；生地黃、當歸一則滋補陰精，遵循“孤陰不生，獨陽不長”的理論，以求陰陽平衡，達到氣血充足、血脈暢通的效果；二則可以制約黃芪、桂枝、細辛的陽熱。現代藥理研究表明，通脈活血湯中所含黃芪桂枝五物湯成分能夠增加正常和免疫功能低下模型小鼠碳廓清吞噬功能，提高機體對有害刺激的防御作用[14]；能促進NGF mRNA的表達，具有營養神經、提高神經修復的功能[15]；黃芪還具有促進周圍神經再生的作用[16]。黃芪、當歸有抗血小板聚集，改善血液循環，提高外周組織耐缺氧能力，加快周圍神經修復及傳導作用[17]。

本研究結果顯示，通脈活血湯可以有效降低奧沙利鉑周圍神經毒性反應的發生率，減輕神經毒性作用，提高奧沙利鉑的使用，具有臨床應用價值，但其確切的機制仍需進一步探索。

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(本文編輯：曹志娟)

陳榮生(1960—)，男，主任醫師，學士。從事消化道惡性腫瘤的治療及研究。

10.3969/j.issn.1002-2619.2017.04.015

R730.5；R730.52

A

1002-2619(2017)04-0543-04

2014-12-29)