姜黃益智膠囊對血管性癡呆痰瘀阻絡證患者腦動脈狹窄及認知功能的干預作用※

鄧 龍 周晶晶 周德生 郭 純 廖端芳 吳兵兵 黃 瑩

(湖南中醫藥大學2014級碩士研究生，湖南 長沙 410208)

姜黃益智膠囊對血管性癡呆痰瘀阻絡證患者腦動脈狹窄及認知功能的干預作用※

鄧 龍 周晶晶 周德生△郭 純1廖端芳1吳兵兵 黃 瑩1

(湖南中醫藥大學2014級碩士研究生，湖南 長沙 410208)

目的 觀察姜黃益智膠囊治療血管性癡呆(VD)的臨床療效。方法 將81例VD患者隨機分為2組，對照組40例予奧拉西坦膠囊治療，治療組41例服用姜黃益智膠囊。2組療程均6個月。2組治療前及治療6個月后均對其進行蒙特利爾認知評估量表(MoCA)評分、日常生活活動能力量表(ADL)評分、中醫證候積分及腦多普勒超聲(TCD)、磁共振血管造影(MRA)檢查，并統計療效。結果 治療組有效率87.80%，優于對照組(65.00%，P<0.05)。2組治療后MoCA各項積分及總積分較治療前均升高(P<0.05)；治療組治療后MoCA各積分均高于對照組(P<0.05)。2組治療后ADL、中醫證候積分較治療前均降低(P<0.05)；治療組治療后ADL、中醫證候積分均低于對照組(P<0.05)。2組治療后基底動脈、頸動脈顱內段均值流速(Vm)均升高，搏動指數(PI)均降低(P<0.05)；治療組治療后Vm、PI改善情況優于對照組(P<0.05)。2組治療后血管狹窄程度均改善(P<0.05)，治療組治療后血管狹窄程度低于對照組(P<0.05)。2組治療期間均未出現不良反應。結論 姜黃益智膠囊能明顯改善VD患者認知功能、日常生活能力及腦動脈結構和功能，用藥安全。

姜黃；益智；癡呆，血管性；中藥療法

血管性癡呆(VD)是以神經血管單元功能障礙和腦血流量調節機制障礙進行性加重為基礎，并以認知功能減退為特征的一類疾病[1]。屬于多源性癡呆綜合征，VD的產生受到血管條件、血管相關結構的改變(如卒中、腦萎縮、白質變性)及患者個體條件(如遺傳因素、年齡、教育程度)等方面的影響。VD是惟一可以逆轉的癡呆[2]，但目前仍未發現可以根治VD的特效藥。為了能夠完善VD的治療方案，我們臨床總結出一套以量表評分、功能及結構影像學檢測的辦法，來評估VD治療前后的療效[3-5]。2014-06—2015-12，我們采用中藥姜黃益智膠囊治療VD痰瘀阻絡證患者41例，并與奧拉西坦膠囊治療40例對照觀察，結果如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

1.1.1 診斷標準 西醫診斷標準參照《中國癡呆診療指南》[6]；中醫辨證標準參照《中藥新藥臨床研究指導原則(試行)》[7]，辨證為痰瘀阻絡。

1.1.2 納入標準 ①符合西醫VD診斷標準、中醫診斷及辨證分型標準；②年齡45～75歲，性別不限；③經顱腦磁共振成像(MRI)證實存在腦血管病病灶；④癡呆在腦血管病后3～6個月內發生；⑤病情參照臨床癡呆評定表(CDR)[8]判定為輕、中、重度VD；⑥蒙特利爾認知評估量表(MoCA)[9]評分<26分，日常生活活動能力量表(ADL)[10]評分>23分；⑦經本院醫學倫理委員會審核同意；⑧患者及其家屬知情并簽署知情同意書，并納入臨床觀察試驗。

1.1.3 排除標準 ①排除其它原因所引起的癡呆；②合并有嚴重肝、腎功能及代謝系統疾病者；③合并有必須長期服用相關藥物的疾病，且藥物可對安全性評價指標或臨床療效指標造成影響；④近6個月內接受過益智的治療；⑤正參加其他臨床試驗或其他臨床試驗結束未滿6個月者；⑥妊娠、哺乳期婦女或近期有生育計劃者；⑦過敏體質及對本研究用藥組成成分過敏者。

1.1.4 脫落標準 ①研究者決定退出：出現過敏反應或嚴重不良事件；試驗過程中患者發生其它并發癥或特殊生理變化，不宜繼續接受試驗者；受試者依從性差。②受試者自行退出：無論任何原因提出退出試驗要求，或未提出退出試驗要求但不再接受用藥及檢測者。

1.2 一般資料 全部81例均為湖南中醫藥大學第一附屬醫院神經內科門診(60例)及住院(21例)治療的VD患者，隨機分為2組。治療組41例，男25例，女16例；年齡57.4～66.6歲，平均(62±4.6)歲；文盲5例，小學文化17例，中學程度15例，大學程度4例；病程0.9～1.5年，平均(1.2±0.3)年；病情：重度2例，中度22例，輕度17例。對照組40例，男23例，女17例；年齡57.5～67.3歲，平均(62.4±4.9)歲；文化程度：文盲3例，小學文化15例，中學程度18例，大學程度4例；病程0.7～1.5年，平均(1.1±0.4)年；病情：重度2例，中度19例，輕度19例。2組一般資料比較差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。

1.3 治療方法

1.3.1 對照組 予奧拉西坦膠囊(湖南健朗藥業有限責任公司，國藥準字H20030037)0.8 g，每日3次口服，連服6個月。既往有原發性高血壓、糖尿病等基礎病史予以對癥支持治療，控制危險因素。

1.3.2 治療組 予姜黃益智膠囊，藥物組成：姜黃、黃柏、石菖蒲、砂仁、生甘草，按5∶2∶2∶1∶1比例配伍，由湖南中醫藥大學第一附屬醫院制劑科提供，規格0.4 g，每次2粒，每日3次口服，共服用6個月。既往有原發性高血壓、糖尿病等基礎病史予以對癥支持治療，以控制危險因素。

1.4 觀察指標

1.4.1 西醫療效觀察指標 2組治療前后均進行如下指標的觀察：①采用MoCA量表[9]評價患者治療前后計算力、記憶力、認知能力等方面的情況；②采用ADL量表[10]評價患者治療前后日常生活能力情況；③中醫證候積分參照血管性癡呆的中醫辨證量表(SDSVD)[11]制訂，主要包括記憶、痰瘀等證候及舌脈等方面，其最后總分為各項積分之和；④磁共振血管造影(MRA)采用飛利浦Achieva 3.0 T磁共振成像儀檢查動脈內徑，測量病變動脈信號缺失情況，判斷大腦中動脈治療前后狹窄程度的變化；⑤多普勒超聲(TCD)檢查：所有入選者均采用德國西門子公司TC-8080型多普勒超聲診斷儀，記錄基底動脈(BA)、頸內動脈顱內段(ICA)均值流速(Vm)，以及搏動指數(PI)。

1.4.2 安全性觀察 ①一般體格檢查；②血、尿、糞常規檢查，于治療前、治療后分別檢驗1次；③肝、腎功能等生化檢查，于治療前、治療后分別檢驗1次；④不良事件的處理：研究者應根據受試者發生的不良事件的具體情況和受試者的既往病史、伴發病情況以及伴隨用藥等情況進行綜合分析，判斷不良事件與藥物的關系。

1.5 療效標準 參照《中藥新藥臨床研究指導原則(試行)》[7]制訂的療效評定標準計分，采用尼莫地平法計算：療效指數=[(治療后積分-治療前積分)/治療前積分]×100%。評定標準分為4級：基本控制≥80%，顯效≥50%，有效≥20%，無效﹤20%。

2 結 果

2.1 2組療效比較 見表1。

表1 2組療效比較 例

與對照組比較，*P<0.05

由表1可見，2組總有效率比較差異有統計學意義(P<0.05)，治療組療效優于對照組。

2.2 2組治療前后MoCA積分比較 見表2。

表2 2組治療前后MoCA積分比較 分，

與本組治療前比較，*P<0.05；與對照組治療后比較，△P<0.05

由表2可見，2組治療后MoCA各項積分及總積分較治療前均升高，差異有統計學意義(P<0.05)。治療組治療后各積分均高于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)。

2.3 2組治療前后ADL、中醫證候積分比較 見表3。

表3 2組治療前后ADL、中醫證候積分比較 分，±s

與本組治療前比較，*P<0.05；與對照組治療后比較，△P<0.05

由表3可見，2組治療后ADL、中醫證候積分較治療前均降低，差異有統計學意義(P<0.05)。治療組治療后ADL、中醫證候積分均低于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)。

2.4 2組治療前后TCD結果比較 見表4。

表4 2組治療前后TCD結果比較 ±s

與本組治療前比較，*P<0.05；與對照組治療后比較，△P<0.05

由表4可見，2組治療后Vm均升高，PI均降低，差異有統計學意義(P<0.05)。治療組治療后Vm、PI組間比較差異有統計學意義(P<0.05)，治療組改善情況優于對照組。

2.5 2組治療前后顱腦血管狹窄程度比較 見表5。

表5 2組治療前后顱腦血管狹窄程度比較±s

與本組治療前比較，*P<0.05；與對照組治療后比較，△P<0.05

由表5可見，2組治療后血管狹窄程度均改善，差異有統計學意義(P<0.05)。治療組治療后血管狹窄程度低于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)。

2.6 安全性檢查 2組治療前后均進行血、尿、糞常規、肝、腎功能、心電圖等檢查，均未見明顯異常。2組用藥期間均未出現明顯的不良反應。

3 討 論

VD是指由于一系列腦血管因素包括腦卒中、腦萎縮、白質變性等疾病導致腦組織損害并引起以認知功能減退為特征的一組臨床綜合征，是較為常見的一種癡呆類型。早在1672年就有報道卒中后患者可表現出“思維遲鈍、健忘”等癥狀，并整理出相關醫案[12]。目前有調查提示VD患者的病死率較癡呆而非卒中患者和卒中非癡呆患者顯著增高[13]，即使輕中度腦組織受損，也有高達70%的患者出現工作能力和社會功能的明顯下降[14]。其發病機制：在宏觀方面，Rasquin等[15]通過人口學特征及CT影像征發現高齡、低教育水平、關鍵部位病變、靜息病灶數目、陳舊腦病灶、腦萎縮與卒中后1個月、6個月出現癡呆癥狀具有直接相關性；在微觀方面包括：膽堿能系統受損神經系統遞質的缺乏[16]，大量自由基的產生及興奮性氨基酸的細胞毒性的激活導致Ca2+通道紊亂、突觸結構的改變[17]，炎性反應的過度表達加重腦組織的損傷[18]，個體的載脂蛋白E、Notch3、亞甲基四氫葉酸還原酶(MTHFR)等差異表達[19-21]。這些因素可以直接或間接導致VD的發生。在影像征上通過CT、MRI掃描可觀測到VD患者腦血管意外、腦萎縮、腦白質變性等結構上的改變，亦可通過正電子發射計算機斷層顯像(PET-CT)、TCD觀測數據反映出病灶區域的血流灌注及能量代謝等功能上的特異性變化。VD的臨床診斷以病史及體格檢查為基礎，再結合神經心理學、行為學各大量表評估，最后結合影像學檢查以佐證臨床癥狀及量表評估的結果，以排除其他癡呆的病因而確診。VD的治療目前尚無標準方案，其臨床治療大致可分為三大板塊：①腦血管病及危險因素的改善，以挽救缺血半暗帶的神經細胞，防止受損面積的擴大，提高受損腦細胞的治愈率；②認知障礙方面，予以膽堿酯酶抑制劑、N-甲基-D-天冬氨酸受體抑制劑，從而保護神經遞質、修復受損神經元，達到改善學習記憶能力的作用；③精神行為方面，給予抗抑郁及鎮靜藥，以免患者造成不必要的傷害。

隨著VD患者發病率的提高，臨床診斷及評價VD的手段也越來越多、越來越精確。VD以腦血管意外為主要誘因，導致大腦結構改變、循環障礙，致使神經元凋亡，大腦指令傳達不暢，而出現信息傳達的紊亂最終產生臨床一系列綜合征。TCD可以通過測量腦動脈血流速度，并結合在QL軟件上監測到的呼氣末二氧化碳分壓推斷出腦血管儲備(CVR)。CVR是維持腦血流穩定或調控腦血流量以適應腦功能的基礎。CVR可以客觀準確的反映腦組織內的血流量，詮釋臨床癥狀與影像結構上的差異，并能反映大腦動脈側支循環的開放情況評價疾病的預后[22]。MRI+MRA不僅能對腦血管腔內結構進行描述，更能反映出腦血管血流方式和速度等方面的信息。在臨床可提供腦組織病灶范圍、血管的狹窄程度、側支循環的建立、大腦動脈環(Willis環)的形態等方面的數據，為臨床治療及其療效提供了客觀依據[23]。在應用各大神經功能量表評價VD臨床癥狀的同時，進行TCD、MRA等影像學檢查，可以更好地評估患者病灶處結構上的改變。

VD在中醫學文獻中沒有確定的病名，但依據其臨床表現，關于癡呆的論述散見于“呆病”“癡呆”“愚癡”等疾病。我們在收集整理與癡呆相關的古代文獻和現代名老中醫論述過程中發現，每個醫家對癡呆都有自己的獨特理解，但是也不難看出就癡呆病因病機方面有諸多相似之處[24]。其病機可歸納為痰瘀阻絡致神機失用發為癡呆。腦為清靈之府，五臟六腑之精氣皆上注于此，主管人的精神意識和記憶，其生理特點為喜清寧，惡濁擾[25]。如痰濁上擾，髓海渾濁，蒙蔽清竅，神機失用，則會出現呆鈍健忘、言辭顛倒、神昏癲狂等神志異常諸癥。腦髓純則靈，雜則鈍，怪病必有瘀，人至老年，長期受到六淫七情等干擾，以致臟腑功能失調，氣血循環失常，而產生瘀血，若瘀血隨經脈流行入腦，與腦內精髓錯雜，致使清竅受蒙，脈絡痹阻，靈機呆鈍，則出現遇事善忘、表情呆滯、易煩易怒、妄思離奇、日夜顛倒等癥[26]。根據痰瘀阻竅理論和臨床經驗，以活血祛瘀、化痰通絡為主要治則，組成姜黃益智膠囊。君藥姜黃行氣破瘀，通經止痛。石菖蒲、黃柏共為臣藥，石菖蒲辛散溫通，利氣通竅，辟濁化濕，理氣化痰，活血止痛；黃柏清熱解毒，滋陰降火。佐藥砂仁行氣化濕，醒脾開胃，補腎安胎。使藥生甘草調和諸藥。現代藥理研究表明，姜黃素具有抗炎、抗氧化、抗血管粥樣硬化作用[27]；石菖蒲具有鎮靜、益智健腦作用，可用于治療老年性癡呆及卒中[28]。姜黃益智膠囊在諸藥的配伍協同下共奏活血祛瘀、化痰開竅之功，以達臨床防治VD的目的。

在臨床上MoCA積分、ADL積分、中醫證候積分對VD認知功能的檢測、日常生活能力的評估，TCD、MRA對腦血管功能及結構的改變具有良好的特異性和敏感性。通過研究我們發現，經過治療6個月后，姜黃益智膠囊對VD患者的認知功能、日常生活能力及腦血管結構功能的改善程度優于對照組。姜黃益智膠囊在VD的臨床治療應用較多，療效肯定，并值得進一步推廣及應用。

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(本文編輯：李珊珊)

Effects of turmeric and intelligent-improve capsule on cerebral artery stenosis and cognitive function in vascular dementia patients with phlegm - blood stasis syndrome

DENGLong*,ZHOUJingjing,ZHOUDesheng,etal.

*2014-GradeMasterofHunanUniversityofTraditionalChineseMedicine,Changsha410208

Objective To observe the clinical effects of turmeric and intelligent- improve capsule on the treatment of vascular dementia (VD). Methods 81 VD patients were randomly divided into two groups. The control group (n=40) was treated by Oraxitan capsule, and the treatment group (n=41) was treated by turmeric and intelligent-improve capsule. The treatment course was 6 months in two groups. The scores of montreal cognitive assessment scale (MoCA), daily activity ability scale (ADL) and TCM syndrome, Transcranial Doppler(TCD) and magnetic resonance angiography (MRA) before and after treatment 6 months were measured in two groups , and the curative effects were evaluated. Results The total effective rate in treatment group (87.80%) was superior to that in control group (65.0%,P<0.05). The each score and total scores of MoCA after treatment were increased in two groups (P<0.05). The each score of MoCA after treatment in treatment group was higher than that in control group (P<0.05). The scores of ADL and TCM syndrome after treatment were reduced in two groups (P<0.05), and which in treatment group were lower than those in control group (P<0.05). The mean velocites(Vm) of basilar artery and the intracran-inal of carotid artery after treatment were increased in two groups, and the Pulsation index (PI) was decreased (P<0.05).The improvement of Vm and PI in treatment group were better than those in control group (P<0.05). The degrees of vascular stenosis after treatment were improved in two groups (P<0.05), and which in treatment group was lower than that in control group (P<0.05).There were no adverse reactions occurred in two groups during treatment. Conclusion Turmeric and intelligent-improve capsule can significantly improve the cognitive function of VD patients, daily living ability and cerebral artery structure and function, with medication safety.

Turmeric; Intelligent-improve; Dementia; Vascular; Traditional Chinese Medicine therapy

※ 項目來源：湖南中醫藥大學2015年度干細胞中藥調控與應用實驗室開放基金資助項目(編號：2015GXB01)

鄧龍(1989—)，男，碩士研究生在讀，學士。研究方向：中醫藥防治腦血管疾病。

10.3969/j.issn.1002-2619.2017.04.007

R743.905.8

A

1002-2619(2017)04-0511-06

2016-09-30)

△ 通訊作者：湖南中醫藥大學第一附屬醫院神經內科，湖南 長沙 410007

1 湖南中醫藥大學藥學院干細胞中藥調控與應用實驗室，湖南 長沙 410208