超早期應用重組組織型纖溶酶原激活劑靜脈溶栓治療超高齡患者腦梗死

徐霽華，秦偉，袁俊亮，焦俊杰，胡文立

(首都醫科大學附屬北京朝陽醫院，北京100020)

超早期應用重組組織型纖溶酶原激活劑靜脈溶栓治療超高齡患者腦梗死

徐霽華，秦偉，袁俊亮，焦俊杰，胡文立

(首都醫科大學附屬北京朝陽醫院，北京100020)

目的 觀察超早期(發病3 h內)應用重組組織型纖溶酶原激活劑(rt-PA)靜脈溶栓治療超高齡(年齡≥80歲)腦梗死患者的效果。方法 超高齡腦梗死患者42例，發病到治療時間均在3 h內，分為觀察組22例、對照組20例。觀察組采用rt-PA 0.9 mg/kg進行溶栓，于溶栓后24 h復查頭顱CT；對照組根據病情酌情給予拜阿司匹林、氯吡格雷或低分子肝素等藥物治療；兩組均同時給予調脂、調血壓、改善循環、營養神經及預防并發癥等治療。分別于治療前與治療后1、14、90 d進行NIHSS評分評價神經功能；于治療后90 d采用改良Rankin′s評分量表(mRS)評估患者綜合生活能力；記錄兩組顱內出血及其他部位出血等并發癥發生情況。結果 兩組治療后1、14、90 d的NIHSS評分較治療前下降，且觀察組治療后14、90 d的NIHSS評分低于對照組(P均<0.05)。觀察組mRS評分結局良好比例高于對照組，結局不良比例低于對照組(P均<0.05)。觀察組治療后出現牙齦出血2例、皮疹1例、血尿2例，經對癥治療后癥狀消失，未發現與溶栓藥物相關的肝腎功能損害；對照組未出現不良反應。觀察組2例梗死后出血，其中1例死亡；對照組未出現梗死后出血。結論 對超高齡腦梗死患者超早期應用rt-PA靜脈溶栓安全、有效。

腦梗死；重組組織型纖溶酶原激活劑；靜脈溶栓

歐洲流行病學研究發現缺血性卒中患者中有30%年齡超過80歲[1，2]。超高齡(年齡≥80歲)腦梗死患者致殘率和病死率更高，嚴重影響患者生活質量[3]。靜脈應用重組組織型纖溶酶原激活劑(rt-PA，阿替普酶)進行溶栓治療是目前改善急性腦梗死患者預后的最有效方法[4～6]。盡管2016美國《急性缺血性卒中靜脈應用阿替普酶納入及排除標準的科學聲明》中提出年齡因素不再是應用排除標準[7]，但國內對于超高齡腦梗死患者超早期(發病3 h內)應用rt-PA治療的安全性和有效性仍存爭議。大多數超高齡腦梗死患者仍采用常規治療，效果不理想。本研究觀察了超高齡腦梗死患者超早期應用rt-PA靜脈溶栓的有效性，現報告如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇2013年12月～2016年5月在首都醫科大學附屬北京朝陽醫院神經內科住院的腦梗死患者。納入標準：年齡≥80歲；臨床考慮為缺血性腦卒中，并引起可評估的神經缺損；卒中癥狀持續至少30 min，治療前無明顯改善；發病時間窗在3 h內；頭顱CT檢查無出血或低密度影。共42例患者入選，分為觀察組22例、對照組20例。觀察組男9例、女13例，年齡80～99(85.7±4.7)歲，體質量58～80(69.4±7.1)kg，發病到治療時間2～3 h，合并高血壓15例、冠心病10例、房顫4例、糖尿病4例、高脂血癥7例、既往腦梗死5例，基線美國國立衛生院卒中量表評分(NIHSS)為(9.52±7.13)分。對照組男8例、女12例，年齡80～95(86.0±4.2)歲，體質量55～85(71.0±8.0)kg，發病到治療時間1.5～6 h，合并高血壓14例、冠心病11例、房顫3例、糖尿病5例、高脂血癥6例、既往腦梗死4例，基線NIHSS(9.98±8.34)分。兩組性別、年齡、體質量、發病到治療時間、合并疾病及基線NIHSS評分相比，P均>0.05。本研究獲患者家屬同意并簽署知情同意書。

1.2 靜脈溶栓治療方法 觀察組采rt-PA(愛通立，規格50 mL/瓶)進行溶栓；根據患者體質量計算總量(0.9 mg/kg)，最大劑量90 mg，其中總量的10%首先靜推、1 min推注完畢，剩余90%稀釋液靜滴、1 h滴完；于溶栓后24 h復查頭顱CT，如有癥狀加重，隨時復查CT。對照組根據病情酌情給予拜阿司匹林、氯吡格雷或低分子肝素等藥物治療。兩組同時給予調脂、調血壓、改善循環、營養神經及預防并發癥等治療。

1.3 觀察方法 ①分別于治療前與治療后1、14、90 d進行NIHSS評分評價神經功能；②于治療后90 d采用改良Rankin′s評分量表(mRS)評分評估患者綜合生活能力，其中0～2分為結局良好、4～5分為結局不良、6分為死亡；③記錄兩組顱內出血及其他部位出血等并發癥發生情況。

2 結果

兩組治療后1、14、90 d的NIHSS評分較治療前下降，且觀察組治療后14、90 d的NIHSS評分低于對照組(P均<0.05)。見表1。觀察組mRS評分結局良好15例、結局不良6例、死亡1例，對照組分別為7、12、1例，觀察組結局良好比例高于對照組，結局不良比例低于對照組(P均<0.05)。觀察組治療后出現牙齦出血2例、皮疹1例、血尿2例，經對癥治療后癥狀消失，未發現與溶栓藥物相關的肝腎功能損害；對照組未出現不良反應。觀察組2例梗死后出血，其中1例死亡(梗死后出血導致腦疝)；對照組未出現梗死后出血。

表1 兩組治療前后NIHSS評分比較(分

注：與同組治療前相比，*P<0.05；與觀察組治療后同時點相比，#P<0.05。

3 討論

臨床匯萃分析證實急性腦梗死發病4.5 h內靜注rt-PA溶栓獲益，而且時間越早越有利[8]。既往有研究[9]指出，老年急性腦梗死患者溶栓治療預后總體較差。SITS-ISTR試驗[10]發現，高齡患者心力衰竭、糖尿病等疾病發病率較高，入院時NIHSS評分也普遍較高。我國一項研究[11]表明高齡急性腦梗死患者rt-PA靜脈溶栓組較非溶栓組療效顯著，雖出血率增加但差異無統計學意義。2012年，歐洲公布了一項國際多中心、隨機、開放性治療試驗，結果顯示rt-PA溶栓治療在≥80歲的老年患者中同樣獲益，而且呈現卒中程度越重、因溶栓治療獲益更大的趨勢[12]。我國指南也推薦，年齡大于80歲的具有溶栓適應證的急性缺血性卒中患者，使用rt-PA溶栓依然獲益[13]。但國內對于超高齡卒中患者靜脈溶栓的經驗尚少，治療安全性及有效性尚有爭議。

本研究結果顯示，兩組治療后1、14、90 d的NIHSS評分較治療前下降，且觀察組治療后14、90 d的NIHSS評分低于對照組，這表明溶栓治療本身對超高齡患者依然有效，能明顯改善超高齡早期腦梗死患者遠期神經功能。觀察組mRS評分結局良好比例高于對照組，結局不良比例低于對照組，提示對超高齡腦梗死患者進行溶栓治療可明顯降低中重度殘疾率，提高患者生活質量。以上結果與國外研究一致，表明靜脈溶栓能使超高齡早期腦梗死患者獲益。

癥狀性顱內出血是溶栓治療中最受關注的嚴重并發癥之一。對于溶栓后顱內出血的發生率是否隨著年齡增長而升高目前尚無定論。Schwark等[14]采用rt-PA靜脈溶栓治療發病3 h內的急性期腦梗死患者，發現≥80歲的高齡患者癥狀性腦出血發生率顯著高于<80歲的患者。NINDS研究[15]納入44例>80歲、進行靜脈溶栓治療的腦梗死患者，發現治療后3個月神經功能恢復未見明顯改善，但癥狀性出血風險增加。而Ford等[10]的研究結果顯示≥80歲高齡患者癥狀性腦出血發生率與<80歲的患者相當。一項大型臨床試驗[16]結果顯示，對年齡>80歲的腦梗死患者給予rt-PA溶栓并未增加癥狀性顱內出血的風險。2011年發表一項匯總分析[17]顯示，雖然年齡>80歲患者rt-PA靜脈溶栓后的整體效果差于<80歲患者，但優于同齡不溶栓患者，且不顯著增加癥狀性顱內出血的風險。有學者[18]針對年齡≥85歲的患者進行研究，發現靜脈溶栓沒有增加癥狀性出血風險，但治療后3個月病死率略高。

本研究結果顯示，兩組治療后出現的不良反應輕微，經對癥治療后癥狀消失，未發現與溶栓藥物相關的肝腎功能損害；觀察組與對照組相比梗死后出血率有所增加，其中1例死亡，這可能與其基礎梗死面積大有關，而非靜脈溶栓所致。因此，我們認為對≥80歲的高齡患者進行rt-PA靜脈溶栓是安全的。然而本研究為小樣本非隨機對照回顧性研究，上述結論仍需進一步證實。

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2016-10-26)