囊性纖維化的診斷及治療(附3例分析)

鮑潔，張樂天，孟靜，張玲，安賀娟

(河北省胸科醫院，石家莊050041)

囊性纖維化的診斷及治療(附3例分析)

鮑潔，張樂天，孟靜，張玲，安賀娟

(河北省胸科醫院，石家莊050041)

目的 探討囊性纖維化(CF)的診治方法。方法 收集3例CF患者的臨床癥狀、實驗室檢查、影像學檢查、病理檢查、治療方法等資料并進行分析。結果 3例患者均存在呼吸道癥狀，如咳嗽、咳痰等，胸部CT檢查分別提示左肺上葉病變、兩肺多發囊腔并支氣管擴張感染、右肺上葉部分不張及右肺多發支氣管擴張。3例均經汗液檢查(汗液內NaCl含量增高)和基因檢測(G970D純合突變)確診，經霧化吸入、口服激素、補充胰酶、注射疫苗等治療，未出現明顯癥狀或急性加重。結論 CF患者多合并呼吸道疾病(如支氣管擴張)，胸部CT檢查常可發現病變。CF確診需要依靠汗液檢查和基因檢測。CF的治療手段包括堅持霧化、痰液引流、補充胰酶、支氣管擴張劑吸入、預防接種、基因治療等。

囊性纖維化；隱性遺傳疾病；氯離子通道蛋白；囊性纖維化跨膜傳導調節因子；基因突變

囊性纖維化(CF)是家族常染色體隱性遺傳的先天性疾病，是一種累及外分泌的遺傳病，主要以慢性阻塞性肺部病變、胰腺外分泌功能不足和汗液電解質異常升高為主要特征[1]。囊性纖維化臨床表現多樣，有呼吸系統癥狀，還可引起肝和胃腸疾病、鼻息肉及男性不育等[2]。目前世界上約有9萬例CF患者，超過46%的患者為成年人，主要為白種人，在亞洲人群中較為罕見。現收集在我院呼吸科就診的3例CF患者的資料進行分析，探討該病的診治方法。

1 資料分析

病例1，女，10歲，主因間斷咳嗽、咳痰5個月，發熱2天于2014年12月24日入院。既往慢性鼻炎病史多年，5個月前在北京兒童醫院就診，疑診皮膚硬斑病。入院時查體：T 36.5 ℃，P 95次/min，R 22次/min，BP 110/70 mmHg；發育正常，右側腰背部可見3 cm×3 cm紅色皮損；咽部輕度充血；兩肺呼吸音粗，可聞及干濕羅音；心律規整，無雜音；腹部肝脾未觸及，無壓痛及反跳痛。WBC 8.04×109/L，N 47.6%，LY 36.8%，EO 10.6%，RBC 4.03×1012/L，HGB 110 g/L，PLT 356×109/L。冷凝集試驗及肺炎支原體抗體陰性，肝腎功能、心肌酶、電解質正常，紅細胞沉降率39 mm/h，C反應蛋白24.70 mg/L，IgE>2 500 IU/mL。PPD試驗結果為一般陽性，乙型肝炎、丙型肝炎、梅毒及HIV抗體均為陰性，痰抗酸染色陰性，痰中未見嗜酸性粒細胞。痰培養示草綠色鏈球菌、痰真菌培養陰性。入院時胸部CT檢查示兩肺多發支氣管擴張及斑片影(見圖1)。患者入院后靜滴頭孢哌酮舒巴坦、鹽酸氨溴索治療，咳嗽、咳痰癥狀略減輕，治療10 d復查胸部CT，可見左上葉病變減少，而左下葉實變影明顯增多。為進一步明確診斷，進行支氣管鏡檢查，見支氣管黏膜充血、水腫、粗糙，管口可見黏稠痰液附著，灌洗液抗酸染色陰性，TB-DNA分析陰性，真菌培養陰性。灌洗液細胞學分析：N 72% ，EO 3%。支氣管鏡咬檢病理結果示支氣管黏膜及肺組織慢性炎癥，黏膜纖維組織增生，血管擴張，伴少量嗜酸性粒細胞浸潤，診斷為變應性支氣管肺曲菌病(ABPA)。給予醋酸潑尼松15 mg、1次/d，米卡芬凈/伏立康唑抗真菌治療，同時給予霧化、祛痰治療，復查胸部CT好轉出院。院外患者繼續口服醋酸潑尼松治療，逐漸減量至2.5 mg、1次/d，伏立康唑口服2個月余停藥。治療期間患者定期復查，血IgE一直高于2 000 IU/mL，胸部CT可見局部支氣管擴張及小片高密度影，建議進一步檢查。2014年7月，患者就診于北京協和醫院呼吸科，經過汗液檢查及基因檢測，確診CF合并ABPA。此后隨訪兩年中患者口服激素治療ABPA，逐漸過渡至布地奈德福莫特羅吸入治療，補充胰酶，堅持高滲鹽水霧化治療，定期復診，未出現明顯癥狀。

圖1 病例1胸部CT圖像

病例2，30歲，女，主因咳嗽、咳痰10年，氣短半年，發熱3個月，咯血1周于2016年5月18日入院。患者10年前無誘因出現間斷咳嗽、咳痰，病初痰量較少，秋冬季節及受涼后癥狀明顯，無喘息、氣短、發熱及咯血，曾就診當地醫院，診斷為“肺結核”，給予抗結核治療1年(具體用藥不詳)，患者癥狀無明顯好轉。7年前就診北京某醫院，仍診斷“肺結核”，給予抗結核治療1年(具體用藥不詳)，癥狀仍無好轉，此后間斷就診治療，未能明確診斷。9個月前因咳嗽、咳黃痰增多，于北京胸科醫院就診，γ-干擾素檢查陰性、痰抗酸染色陰性，胸部CT提示兩肺多發囊腔并支氣管擴張感染，診斷為“支氣管擴張感染可能、肺結核待除外”，給予頭孢噻肟舒巴坦、左氧氟沙星抗感染治療17 d，癥狀好轉出院。院外仍有間斷咳嗽、咳黃痰，半年前出現氣短、喘息，活動后顯著；3個月前間斷發熱，體溫最高38.7 ℃，無明顯時間規律，伴有咳較多黃綠色膿痰，伴納差、食欲減退。1周前活動后咯血1次，量約20 mL，鮮紅色，內無食物殘渣及爛肉樣組織，其后咯血自行停止，患者為進一步診治入院。患者半年來一般情況欠佳，體重減輕約5 kg。既往幼時常患“感冒”，伴咳嗽、咳痰，否認高血壓病、糖尿病、心臟病病史，無肝炎、結核等傳染病史。患者21歲結婚，配偶體健，婚后未育。患者父母體健，哥哥及姐姐體健。入院查體：T 36.0℃，P 76次/min，R 20次/min，BP 108/75 mmHg；營養不良，體型消瘦；兩肺呼吸音低，兩肺下可聞及濕羅音；心律規整，無雜音；腹部肝脾未觸及；雙下肢無水腫。2016年5月18日來我院行胸部CT檢查示雙肺散在結節、斑片、索條影及樹芽征，雙肺見多發薄壁空洞形成，右肺上葉見不張實變，內部見多發蟲蝕樣空洞，雙肺支氣管管壁增厚，管腔擴張，雙側胸膜局部增厚粘連，縱膈內2、4、6、7區見明顯腫大淋巴結(見圖2)。血常規WBC 19.82×109/L，RBC 4.10×1012/L，HGB 114g/L，PLT 375×109/L，CRP 57.40 mg/L。血氣分析(未吸氧)pH 7.51，PCO231.5 mmHg，PO276 mmHg，HCO325mmol/L，SO296.5%，對比既往胸部CT，患者肺部病變較前進展。入院后進行4次痰培養，3次結果均為銅綠假單胞菌且有耐藥，1次結果為某假單胞菌屬，痰真菌培養可見少量白色念珠菌，痰結核菌培養陰性。鼻竇CT檢查示雙側上頜竇、篩竇、右側額竇及左側蝶竇炎，鼻中隔輕度偏曲。經過抗感染治療，患者咳嗽、咳痰癥狀明顯好轉，復查血常規正常。治療中追問病史，患者結婚后多年未孕，經常出汗，建議患者進一步檢查。出院后，患者就診于北京協和醫院呼吸科，經汗液檢查、基因檢測，確診CF。近1年的隨訪中，患者堅持霧化治療，痰液引流，秋冬季節注射流感疫苗及肺炎鏈球菌疫苗，未出現明顯急性加重。

圖2 病例2胸部CT圖像

病例3，33歲，女，為病例2的姐姐。在病例2住院治療過程中陪床，主管醫生在問診中了解到，病例3結婚多年未生育,有間斷咳嗽、咳痰，但癥狀輕微，對癥治療可緩解，未進行胸部影像學檢查。動員患者進行胸部CT檢查，發現右肺上葉部分不張，右肺多發支氣管擴張，可見實變影，考慮并發感染，右側胸膜局限性增厚。患者同樣在北京協和醫院進行汗液檢查結果陽性，經基因檢查確診CF。患者無明顯呼吸道癥狀，適當運動鍛煉，堅持預防接種，工作及生活基本不受影響。

圖3 病例3胸部CT圖像

2 討論

CF為常染色體隱性遺傳疾病，其基因突變發生于7號染色體長臂上，為氯離子通道蛋白即囊性纖維化跨膜傳導調節因子(CFTR)發生突變[3]。CFTR在上皮細胞內是一種氯離子通道蛋白。正常氣道上皮表達鈉通道、CFTR氯離子通道、鈣離子激活的氯離子通道等，共同調節鈉離子吸收和氯離子分泌使得呼吸道上皮液體層(ASL)達到約7 μm的厚度，纖毛浸潤在ASL中，有規律擺動，從而有效清除ASL上方黏液。CF患者氣道上皮細胞由于CFTR突變，在氯離子分泌減少的同時，鈉離子吸收增加，導致ASL厚度減少，纖毛擺動受到影響，分泌物黏稠，引流不暢，容易導致細菌定植，繼發感染，反復發作可引起化膿性支氣管炎、肺部炎癥、肺不張、肺膿腫及支氣管擴張；肺循環阻力增加，引起肺動脈高壓和慢性肺源性心臟病，嚴重者導致呼吸衰竭。

絕大多數CF患者在兒童時期開始出現癥狀，幾乎所有的CF患者都有上呼吸道疾病。病例1和病例2在幼年時經常“感冒”，有咳嗽、咳痰癥狀，有時伴發熱，病例3的癥狀相對較輕。鼻竇炎也是CF常見的合并癥，病例1和病例2經CT檢查均發現合并鼻竇病變。在兒童時期，CF患者就可出現肺功能減退。病例1合并阻塞性通氣功能障礙，支氣管舒張試驗陽性；病例2合并重度阻塞性通氣功能障礙，支氣管舒張試驗陰性；病例3合并輕度阻塞性通氣功能障礙。CF患者反復應用抗菌藥物后會出現銅綠假單胞菌感染，長時間后會出現耐藥。CF肺部病原菌感染與院內肺部感染的細菌分布相似[4],不僅不利于CF肺部感染的早期檢出，也容易使臨床醫生按照一般肺部感染進行常規治療。同時，反復運用抗生素致使耐藥性的產生，更增大了治療的難度。病例1痰培養發現銅綠假單胞菌，痰培養非結核分枝桿菌檢查陽性，同時煙曲霉特異性IgE陽性，提示合并ABPA。病例2在住院期間進行痰培養4次，3次結果均為銅綠假單胞菌，且有耐藥情況。病例3因當時無咳嗽、咳痰，未進行痰菌培養。

CF影像學早期表現為過度充氣，后期黏液阻塞較大的支氣管可出現指套癥、支氣管擴張，右上葉常常是最早受累也是受累最嚴重的部位[4]。目前高分辨CT能清晰顯示患者肺部情況及治療前后的各種變化。本研究3例患者均可在CT上看到典型的支氣管擴張病變。CF的確診可通過汗液檢查，汗液內NaCl含量增高是本病的特征。本組3例在協和醫院進行汗液檢查，病例1、2、3氯離子水平分別為110、120、100 mmol/L，均高于正常(30～60 mmol/L)。基因檢測也是CF確診的手段之一。國內學者[75]發現，中國CF患者的CFTR基因突變類型與西方人群有很大差異。病例1的基因測序為P.G970D P.I1000X，病例2、3均為G970D純合突變。在病例1確診后，其父母也做了基因檢測，發現均攜帶致病基因。病例2、3的父母也將在近期進行基因檢測，進一步明確發病的遺傳學原因。

關于CF的治療，目前可進行物理治療，霧化減少痰液阻塞。指導患者排痰技巧，其中主動呼吸循環技術(ACBT)在患者滿意度、肺功能改善、排痰量及氧飽和度等方面有優勢[6]。ACBT包括腹式呼吸、胸廓擴張呼吸、用力呼氣等[7]。大部分CF患者氣道反應性增加，可以嘗試使用支氣管舒張劑，以上3例患者采用吸入布地奈德福莫特羅治療。對于重癥患者可進行呼吸支持，如家庭氧療、無創呼吸機治療等[8]。大部分CF患者需要攝入高熱量營養，應當補充脂溶性維生素和胰酶。CF患者建議每年接種流感疫苗，接種肺炎球菌疫苗。病情嚴重的患者可考慮進行肺移植。口服藥物Ivacaftor用于存在至少一個Gly551Asp突變的患者，對肺功能和BMI的改善作用顯著，還可改善黏液纖毛清除能力，使十二指腸pH值趨于正常[9]。基因治療是CF治療的新亮點。研究[10]首次發現，與安慰劑相比，基因治療CF對肺功能有益。有學者[11]發現，62例接受基因治療1年的患者，FEV1比安慰劑組提高了3.7%。

總之，在臨床工作中，CF患者相對少見，對于年輕、合并支氣管擴張的患者，應注意CF的可能性。及早發現，積極治療，能夠最大限度改善患者預后。國外的基因治療及Ivacaftor的治療效果令人鼓舞[12,13]，希望能盡早惠及國內患者。

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安賀娟(E-mail: anhejuan@126.com)

10.3969/j.issn.1002-266X.2017.15.031

R565

B

1002-266X(2017)15-0099-03

2017-01-09)