治療前中性粒細胞與淋巴細胞比值對AML患者誘導治療后完全緩解所需時間的影響

龐艷彬，范麗霞，化羅明，趙松穎，杜欣，耿素霞，羅建民

(1河北大學附屬醫院，河北保定071000；2廣東省人民醫院/廣東省醫學科學院；3河北醫科大學第二醫院)

治療前中性粒細胞與淋巴細胞比值對AML患者誘導治療后完全緩解所需時間的影響

龐艷彬1，范麗霞1，化羅明1，趙松穎1，杜欣2，耿素霞2，羅建民3

(1河北大學附屬醫院，河北保定071000；2廣東省人民醫院/廣東省醫學科學院；3河北醫科大學第二醫院)

目的 觀察治療前中性粒細胞與淋巴細胞比值(NLR)對非高白細胞急性髓系白血病(AML)患者誘導治療后完全緩解(CR)所需時間的影響。方法 AML患者87例，根據治療前NLR將患者分為低NLR組(NLR<2)57例、高NLR組(NLR≥2)30例，比較兩組CR比例(緩解率)及CR所需時間，對CR所需時間的影響因素進行單因素分析。結果 低NLR組和高NLR組緩解率差異無統計學意義(分別為75.4%、66.7%，P>0.05)。Kaplan-Meier法分析顯示高NLR組的AML患者CR所需時間較低NLR組延長(P<0.05)。結論 治療前NLR≥2的AML患者誘導治療后CR所需時間較NLR<2者長，治療前NLR可能影響AML患者的治療反應。

急性白血?。恢行粤＜毎涣馨图毎?；完全緩解率

急性髓系白血病(AML)是以髓系原始細胞在骨髓和外周血中克隆性擴增為特點的一組異質性腫瘤性疾病[1,2]。AML誘導治療的目的是獲得完全緩解(CR)，目前標準誘導方案是柔紅霉素+阿糖胞苷的“3+7”方案，能使60%～80%患者獲得CR[3,4]，然而其中超過50%的年輕患者和80%的老年患者仍因疾病進展而死亡[5]，提示CR不能充分反映患者的預后。研究[6,7]表明，誘導治療開始到CR的時間與患者生存期呈負相關。免疫微環境是影響腫瘤患者預后的重要因素[8]。中性粒細胞與淋巴細胞的比值(NLR)能夠有效反映未成熟的髓細胞對淋巴細胞的抑制程度及患者免疫狀態[9,10]。有學者[11,12]在多種實體腫瘤和血液腫瘤中發現NLR值增高的患者對治療反應較差。因此，本研究觀察了治療前NLR對AML患者誘導治療后CR所需時間的影響，以便根據起病時患者的免疫狀態采取有效治療措施，提高治療效果。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 2010年1月～2015年1月在河北大學附屬醫院血液科治療的初治非高白細胞(WBC<30×109/L)AML患者87例，男49例、女38例，年齡18～87歲、中位年齡47歲。根據FAB分型，非M3型64例、M3型23例。81例患者進行染色體核型分析，根據國際人類細胞遺傳學命名系統進行分類,t(15;17)(q23;q21)、t(16;16)(p13;q22)、inv(16)(p13;q22)或t(8;21)(q22;q22)伴有正?；虍惓Ｈ旧w為低危核型，5號和7號染色單體或部分缺失(-5,-7,del5q-,del7q-)、3(q21;q26)、t(6;9)(p23;q34)或t(9;22)(q34;q11)、11(abn 11q23)、復雜染色體(至少3條不相關染色體異常)為高危核型，其他為中危核型[13]；低危及中危核型71例，高危核型10例。所有AML患者均接受標準計量的阿糖胞苷+蒽環類為基礎的常規誘導治療方案；老年患者則以重組人粒細胞集落刺激因子、阿糖胞苷、阿柔比星(CAG)方案誘導治療為主。在誘導治療開始后的28～45 d觀察骨髓治療后反應。對于第1次誘導治療后骨髓中原始細胞持續存在的患者進行第2療程化療。骨髓原始細胞<5%且中性粒細胞≥1×109/L、血小板≥100×109/L為CR；第2次誘導治療結束后骨髓中原始細胞>5%則為未緩解。經常規誘導治療后共有CR 63例，中位CR所需時間為31 d。

1.2 分組方法 參照文獻[12]根據治療前NLR進行分組，低NLR組(NLR<2)57例，男36例、女21例，年齡≥60歲者21例，非M3型44例、M3型13例，低危或中危核型44例、高危核型8例，CR 43例；高NLR組(NLR≥2)30例，男13例、女17例，年齡≥60歲者17例，非M3型20例、M3型10例，低?；蛑形：诵?6例、高危核型2例，CR 20例；兩組性別、年齡、FAB分型、染色體核型分析結果差異無統計學意義。

1.3 分析方法 采用χ2檢驗比較低NLR組和高NLR組的CR比例(緩解率)及患者CR所需時間。采用Kaplan-Meier法進行單因素分析。P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

低NLR組和高NLR組緩解率差異無統計學意義(分別為75.4%、66.7%，P>0.05)。Kaplan-Meier法分析顯示高NLR組的AML患者CR所需時間較低NLR組延長(P<0.05)，見圖1。

圖1 低NLR組與高NLR組達到CR所需時間

3 討論

雖然80%的AML患者經標準誘導治療可達到CR，然而大部分患者最終仍可因疾病進展而死亡[1,2,5]，提示AML進展有其他機制的存在。遺傳學檢測在AML的風險性分層和治療評估中有重要價值，但臨床實際工作中無法做到在開始誘導治療時即獲得患者的遺傳學信息，因此迫切需要簡單有效的檢測指標指導治療。NLR是評估患者自身免疫狀態的有效指標，與多發性骨髓瘤等多種疾病的治療反應密切相關，在臨床工作中日益受到重視[10]。

現已證實異基因造血干細胞移植能夠治愈AML，表明免疫機制與AML發病有關。免疫檢查點阻滯劑對部分骨髓移植失敗者有效，也說明免疫機制參與AML的進展[13～15]。AML一旦形成鮮有自發性緩解情況，提示有免疫抑制性微環境參與，導致白血病細胞發生免疫逃逸[16]。白血病細胞形成的免疫微環境有利于白血病細胞增殖、降低細胞對化療藥物的敏感性[17]。清除AML中的免疫抑制細胞或應用單克隆抗體阻斷AML細胞中有免疫抑制作用的分子能夠有效提高療效[14,18]。

在AML中未成熟的髓系細胞能抑制淋巴細胞的免疫反應，但目前很難有效地直接檢測該群細胞的數量及評估其免疫抑制功能[19]。AML患者外周血中性粒細胞的絕對值可能成為反映未成熟髓細胞數量的有效替代指標，而NLR則能有效反映未成熟髓細胞對淋巴細胞的免疫抑制功能[9]。在實體腫瘤和多發性骨髓瘤中，NLR可影響患者的無病生存期和總生存期[11,12]。

本研究發現，雖然高NLR組與低NLR組在緩解率方面沒有統計學差異，但與低NLR組相比，高NLR組患者達到CR所需時間明顯延長，這可能對患者的長期預后產生不利影響。Estey等[7]對1 101例AML患者進行回顧性研究，發現患者治療后達到CR所經歷的時間越長，患者的無病生存期越短。Hemmati等[6]也發現實現CR較早的AML患者骨髓移植后累計復發率顯著低于緩解延遲的患者，并且總生存期長于緩解延遲的患者。因此我們認為高NLR對AML患者治療效果及預后均有不利影響。

對于需要較長時間實現CR的高NLR的AML患者，在加強成分血輸注、抗真菌治療、保護性隔離等有效支持治療的條件下，采用強烈誘導治療方案可能使患者獲得較好的早期治療反應[20]。Willemze等[21]的研究結果表明在15～46歲的年輕AML患者中應用大劑量阿糖胞苷誘導治療后總生存期明顯優于常規劑量阿糖胞苷治療者。

總之，我們認為NLR≥2的AML患者經誘導治療后需要較長時間實現CR，NLR增高可能是患者預后不良的危險因素。因此，根據患者自身免疫狀態適當調整誘導治療方案，使患者盡快達到CR，可能有利于AML患者獲得更好的長期治療反應。

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杜欣(E-mail: miyadu@hotmail.com)

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