培門冬酶與左旋門冬酰胺酶治療兒童急性淋巴細胞白血病不良反應對比研究

鐘 楠，陳啟文

(南昌大學第一附屬醫院兒科，南昌 330006)

培門冬酶與左旋門冬酰胺酶治療兒童急性淋巴細胞白血病不良反應對比研究

鐘 楠，陳啟文

(南昌大學第一附屬醫院兒科，南昌 330006)

目的 對比培門冬酶及左旋門冬酰胺酶治療兒童急性淋巴細胞白血病出現的不良反應，為臨床用藥提供依據。方法 收集118例急性淋巴白血病患兒，均按CCLG-ALL 2008方案進行化療，分別使用培門冬酶(228例次，培門冬酶組)或左旋門冬酰胺酶(282例次，左旋門冬酰胺酶組)化療，包含誘導緩解、延遲強化方案。2組患兒定期檢測血常規、肝功能、血糖、血漿蛋白、凝血功能、血淀粉酶、尿淀粉酶等指標，記錄患兒臨床表現及各項指標變化。不良反應采用2003年美國癌癥研究所制定的不良反應通用術語標準3.0版本進行分級。結果 培門冬酶組過敏反應發生率低于左旋門冬酰胺酶組(P=0.011)，2組骨髓抑制、血糖升高、凝血功能異常、肝功能異常和急性胰腺炎的發生率比較差異無統計學意義(P>0.05)。結論 對兒童急性淋巴細胞白血病的治療，培門冬酶較左旋門冬酰胺酶注射次數更少，且過敏反應發生率更低。

急性淋巴細胞白血病； 培門冬酶； 左旋門冬酰胺酶； 不良反應； 兒童

門冬酰胺酶作為一種關鍵的化療藥物之一，對兒童急性淋巴細胞白血病的治療有著非常重大的意義。對于兒童長期無病生存而言，門冬酰胺酶是必不可少的[1]。加入聯合化療方案以來，自1970年至2004年兒童總生存率從34%提高至86%[2]。其主要的作用機制是將門冬酰胺水解成門冬氨酸和氨。細胞的生存依賴于門冬酰胺，正常細胞可自身合成，也可從血液中獲取，而腫瘤細胞不能自主合成，只能從外源性途徑攝取，缺乏時即出現細胞凋亡[3]。目前市場上有3種不同的門冬酰胺酶：1)天然大腸埃希菌來源的左旋門冬酰胺酶；2)天然歐氏桿菌來源的左旋門冬酰胺酶；3)聚乙二醇化的門冬酰胺酶，又稱為培門冬酶。有研究[3]表明，培門冬酶與左旋門冬酰胺酶相比較具有更小的免疫原性和更長的半衰期。使用左旋門冬酰胺酶和培門冬酶化療都可能出現過敏反應、骨髓抑制、肝功能異常、凝血功能異常、血漿蛋白下降、血糖增高、急性胰腺炎等不良反應。本文比較培門冬酶與左旋門冬酰胺酶治療兒童急性淋巴細胞白血病的部分不良反應，以期為臨床用藥提供依據。

1 對象與方法

1.1 研究對象

收集南昌大學第一附屬醫院兒科2010—2014年收治的118例急性淋巴細胞白血病患兒，其中男78例，女40例，年齡1～14歲。均按中國小兒血液病協作組于2008年制定的CCLG-ALL 2008化療方案[4]進行診斷及分型。按隨機數字表法分為培門冬酶組和左旋門冬酰胺酶組，每組59例。

培門冬酶組使用培門冬酶化療228例次：平均年齡(7.0±4.3)歲，男142例次，女86例次；T系48例次，B系180例次；標危110例次，中危112例次，高危6例次。

左旋門冬酰胺酶組使用門冬酰胺酶化療282例次：平均年齡(8.4±4.6)歲，男174例次，女108例次；T系66例次，B系216例次；標危152例次，中危116例次，高危14例次。2組患者年齡、性別、免疫分型及危險度比較差異均無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 治療方案

診斷明確后按CCLG-ALL 2008方案[4]進行化療，包含誘導緩解、延遲強化方案。培門冬酶組使用培門冬酶化療，左旋門冬酰胺酶組使用門冬酰胺酶化療。

1.2.1 誘導緩解方案

培門冬酶分別于化療第9、24天使用，間隔14 d，肌內注射，體表面積≥0.6 m2時，劑量為2500 U·m-2，體表面積<0.6 m2時，劑量為82.5 U·kg-1，當總劑量>1500 U時，均分兩部位肌內注射，總劑量>3000 U時，均分三部位肌內注射。

左旋門冬酰胺酶分別于化療第9、11、13、15、17、19、21、23天使用，皮試陰性后，肌內注射，劑量為6000 U·m-2；若出現皮試陽性，使用激素脫敏后繼續原方案化療。

其他聯合化療藥物長春新堿、柔紅霉素、潑尼松均為標準劑量。

1.2.2 延遲強化方案

培門冬酶于化療第2天使用，肌內注射，劑量與誘導緩解方案相同；左旋門冬酰胺酶分別于化療第2、4、6、8、10、12天，皮試陰性后肌內注射，劑量同誘導緩解方案；皮試陽性后處理方案同上。其他聯合化療藥物長春新堿、柔紅霉素、地塞米松均為標準劑量。

1.3 觀察指標

從化療第1天開始，每3 d檢測血常規，觀察白細胞、血紅蛋白、血小板變化；每7 d檢測肝功能及凝血功能；使用培門冬酶或者左旋門冬酰胺酶后每2 d檢測血糖、尿淀粉酶，期間如果有異常結果根據病情隨查相應指標，直至化療結束。

不良反應采用2003年美國癌癥研究所制定的不良反應通用術語標準3.0版本[5]進行分級，其中血細胞分級標準見表1。

表1 血細胞分級標準

1.4 統計學方法

采用SPSS19.0軟件進行統計分析，計數資料的組間比較采用卡方檢驗，等級資料的組間比較采用秩和檢驗，以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 2組骨髓抑制發生情況比較

化療后2組患兒血白細胞計數、血紅蛋白、血小板計數比較差異無統計學意義(均P>0.05)，見表2，提示2組骨髓抑制發生率無明顯差異。

表2 2組患者骨髓抑制發生情況比較 例次

2.2 2組肝功能損傷發生情況比較

共有40例次患者出現丙氨酸氨基轉移酶異常，其中培門冬酶組26例次(11.4%)，左旋門冬酰胺酶組20例次(7.0%)，2組比較差異無統計學意義(P>0.05)。

2.3 2組凝血功能異常發生情況比較

化療期間培門冬酶組及左旋門冬酰胺酶組均出現不同程度的凝血功能異常，2組比較差異無統計學意義(P>0.05)，見表3。

表3 2組患者凝血功能異常發生情況比較 例次

2.4 2組過敏反應比較

培門冬酶組患者有5例次皮膚出現一過性皮疹，使用地塞米松脫敏后繼續原方案化療。左旋門冬酰胺酶組有20例次患者出現過敏反應，其中4例次患者皮試陽性，脫敏后繼續原方案化療；16例次患者表現為局部皮膚瘙癢伴皮疹，12例次脫敏后繼續完成原化療方案，4例次因過敏反應治療欠佳未完成后續化療。2組患者的過敏反應發生率比較差異有統計學意義(P=0.011)，見表4。

表4 2組患者過敏反應比較 例次

2.5 2組急性胰腺炎發生情況比較

培門冬酶組及左旋門冬酰胺酶組各有2例出現急性胰腺炎，均為急性水腫性胰腺炎，經限制飲食及抑制消化酶分泌等綜合治療，病情痊愈，2組急性胰腺炎發生率比較差異無統計學意義(P>0.05)。

2.6 2組血糖升高發生情況比較

培門冬酶組及左旋門冬酰胺酶組分別有5例和4例出現血糖升高，總體發生率較低，經控制和調整飲食及短時使用胰島素后均很快回復正常，2組血糖升高發生率比較差異無統計學意義(P>0.05)。

3 討論

門冬酰胺酶是聯合化療的重要組成部分，其主要作用機制是消耗門冬酰胺，隨著門冬酰胺的大量消耗，必將導致正常細胞的缺乏，某些代謝旺盛的器官尤其明顯，隨即出現各種不良反應。培門冬酶是聚乙二醇與門冬酰胺酶共價結合形成，通過對門冬酰胺酶的N-末端定位修飾，增大其分子量，降低腎臟清除率，延長半衰期[1]。有文獻[6]報道，培門冬酶的半衰期為4.8～7.0 d，而大腸桿菌來源的門冬酰胺酶為15.6 h。同時培門冬酶因偶聯乙二醇形成立體屏蔽效應，降低了它的免疫原性[7]。

3.1 過敏反應

提取自大腸桿菌的門冬酰胺酶，屬于來源于細菌的異種蛋白，人體易產生過敏反應。當門冬酰胺酶共價連接一個聚乙二醇變成培門冬酶時，可顯著降低其免疫原性。本研究結果提示培門冬酶的過敏反應發生率低于左旋門冬酰胺酶。

有研究[8]表明，對門冬酰胺酶過敏的患者，機體可產生抗門冬酰胺酶抗體，即使使用抗組胺藥物治療，體內門冬酰胺酶的活性也將降低，可能影響患兒的長期預后。本研究并未對門冬酰胺酶活性進行檢測，關于這方面的研究有待提高。

3.2 肝功能異常

門冬酰胺酶導致肝損害的機制并不明確，可能與門冬酰胺的減少相關[9]。門冬酰胺酶相關的肝毒性很少出現致死的并發癥，但臨床可能因其負面影響而延后化療。本研究中共510例次標本，其中僅有40例次(7.8%)出現轉氨酶升高，且2組比較差異無統計學意義(P>0.05)。但化療過程中定期檢測肝功能，積極預防使用護肝藥物是很有必要的。

3.3 血細胞減少、凝血功能異常

門冬酰胺酶導致骨髓抑制的機制目前不太明確，可能其本身直接導致骨髓抑制，也可能通過其他聯合化療藥物作用[9]。是否與門冬酰胺酶通過改變肝臟代謝來影響硫唑嘌呤和甲氨蝶呤的藥代動力學機制類似仍有待考證[8]。門冬酰胺酶對凝血功能有不同程度的影響，但引起自發性出血的病例未出現。有文獻[10]提到，停藥1～2周后凝血功能各項指標可恢復正常。

3.4 急性胰腺炎

出現惡心、嘔吐等癥狀的患者例數很多，但診斷急性胰腺炎的只有4例。左旋門冬酰胺酶組和培門冬酶組各2例，且經過禁食、降酶等治療后，均恢復正常，無急性壞死性胰腺炎病例出現。胰腺炎的發生與多因素相關，例如個體體質、飲食特點、胰腺炎家族史等，目前其發病機制尚不清楚，可能與門冬酰胺酶對胰腺直接損害相關，胰腺損傷后致使胰酶逸出激活，出現胰腺炎。有數據[1]表明，門冬酰胺酶相關胰腺炎發病率大約為5%～18%，病死率占2%～5%。本研究中，胰腺炎發病率為0.8%，病死率為0%，可能與使用左旋門冬酰胺酶、培門冬酶化療前半個月至結束后半個月均提倡患者低脂飲食有關。雖然急性胰腺炎發生率不高，但急性胰腺炎作為門冬酰胺酶最嚴重的并發癥之一，仍需高度警惕，應定期對血尿淀粉酶、血糖等指標進行監測，做到及時早期發現及治療胰腺炎。

3.5 高血糖

高血糖出現的主要原因是門冬酰胺酶干擾胰島β細胞合成胰島素，且存在胰島素抵抗的患者更容易發生[8]。有研究[11]表明高血糖多出現在年齡>10歲的兒童，可能與生長激素的分泌有關，因生長激素有拮抗胰島素的作用。另外，肥胖也是門冬酰胺酶相關高血糖的獨立危險因素。本研究中發生高血糖的患者共9例，其中有8例年齡超過10歲，無肥胖患者，僅培門冬酶中的1例患者使用胰島素降血糖，其余的8例均通過調節飲食恢復正常，未出現因高血糖延后化療情況。因此使用門冬酰胺酶化療期間，患者因注意適量限制糖類的攝入，飲食以高蛋白為主。

綜上所述，培門冬酶與門冬酰胺酶相比較顯示等同毒性，在骨髓抑制、肝功能異常、凝血功能等方面均無差異。但培門冬酶注射次數少，可減少患兒痛苦，且過敏反應發生率低，因過敏延后及中斷化療的現象也相應減低。

[1] Tong W H,Pieters R,de Groot Kruseman H A,et al.The toxicity of very prolonged courses of PEGasparaginase or Erwinia asparaginase in relation to asparaginase activity,with a special focus on dyslipidemia[J].Haematologica,2014,99(11):1716-1721.[2] Heitink Pollé K M J,Prinsen B H,de Koning T J,et al.High incidence of symptomatic hyperammonemia in children with acute lymphoblastic leukemia receiving pegylated asparaginase[J].JIMD Rep，2013，7:103-108.

[3] 王艷春,陶蕾.左旋門冬酰胺酶在兒童急性淋巴細胞白血病臨床應用的安全性分析[J].藥物評價研究,2012,35(4):285-288.

[4] 孫伊娜,柴憶歡,何海龍,等.CCLG-ALL2008方案治療兒童急性淋巴細胞性白血病的臨床療效[J].江蘇醫藥,2011,24(37):2922-2925.

[5] 殷蔚伯,谷銑之,余子豪.腫瘤放射治療學[M].4版,北京：中國協和醫科大學出版社,2008:1354-1369.

[6] 梁英,賀艷娟,鄒浪,等.乙二醇化門冬酰胺酶治療成人急性淋巴細胞白血病的療效及安全性[J].中國全科醫學,2015,18(32):3981-3984.

[7] Vrooman L M,Supko J G,Neuberg D S,et al.Erwinia ssparaginase after allergy to E.coli asparaginase in children with acute lymphoblastic leukemia[J].Pediatric blood cancer,2010,54(2):199-205.

[8] Hijiya N,van der Sluis I M.Asparaginase-associated toxicity in children with acute lymphoblastic leukemia[J].Leuk Lymphoma,2016,57(4):748-757.

[9] Merryman R,Stevenson K E,Gostic W J 2nd,et al.Asparaginase-associated myelosuppression and effects on dosing of other chemotherapeutic agents in childhood acute lymphoblastic leukemia[J].Pediatr Blood Cancer,2012,59(5):925-927.

[10] Kearney S L,Dahlberg S E,Levy D E,et al.Clinical course and outcome in children with acute lymphoblastic leukemia and asparaginase-associated pancreatitis[J].Pediatr Blood Cancer,2009,53(2):162-167.

[11] Yoshida H,Imamura T,Saito A M,et al.Protracted administration of L-asparaginase in maintenance phase is the risk factor for hyperglycemia in older patients with pediatric acute lymphoblastic leukemia[J].PLoS One,2015,10(8):e0136428.

(責任編輯：鐘榮梅)

Comparison of Adverse Reactions of Pegaspargase and
L-asparaginase for Acute Lymphoblastic Leukemia in Children

ZHONG Nan,CHEN Qi-wen

(DepartmentofPediatrics,theFirstAffiliatedHospitalofNanchang
University,Nanchang330006,China)

Objective To compare the adverse reactions of pegaspargase and L-asparaginase in the treatment of acute lymphoblastic leukemia in children,and to provide a basis for clinical medication.Methods A total of 118 children were treated with L-asparaginase(282 case times) or pegaspargase(228 case times) according to the CCLG-ALL 2008 protocol,including remission induction and delayed reinforcement programs.Blood routine,liver function,blood glucose,plasma protein,coagulation function,serum amylase and urine amylase examinations were performed and changes in clinical manifestations and indicators were recorded in both groups.Adverse reactions were classified according to Common Terminology Criteria for Adverse Events version 3.0.Results The incidence of allergic reaction in pegaspargase group was lower than that in L-asparaginase group(P=0.011).No significant differences in the incidence of myelosuppression,hyperglycemia,coagulation disorder,liver dysfunction and acute pancreatitis were found between the two groups(P<0.05).Conclusion Compared with L-asparaginase,treatment with pegaspargase can reduce the frequency of injection and the incidence of allergic reaction in children with acute lymphoblastic leukemia.

acute lymphoblastic leukemia; pegaspargase; L-asparaginase; adverse reactions; children

2016-10-07

鐘楠(1992—)，女，碩士研究生，主要從事兒科學的研究。

陳啟文，主任醫師，E-mail：13970807656@163.com。

R733.71

A

1009-8194(2017)02-0072-04

10.13764/j.cnki.lcsy.2017.02.030