不同HAART方案對HIV合并HCV感染患兒肝功能和HIV載量的影響*

饒和平，靳昌忠，金祥寧,方美新，王 煒，盧偉力

(1.衢州職業技術學院醫學院，浙江衢州 324000；2.浙江大學醫學院附屬第一醫院傳染病診治國家重點實驗室，杭州 310003;3.金華職業技術學院醫學院，浙江金華 321000;4.浙江大學醫學院附屬兒童醫院內科，杭州 310003；5.浙江省衢州市疾病預防控制中心艾滋病研究室 324000；6.浙江省衢州市人民醫院感染科 324000)

不同HAART方案對HIV合并HCV感染患兒肝功能和HIV載量的影響*

饒和平1，靳昌忠2，金祥寧3,方美新4，王 煒5，盧偉力6

(1.衢州職業技術學院醫學院，浙江衢州 324000；2.浙江大學醫學院附屬第一醫院傳染病診治國家重點實驗室，杭州 310003;3.金華職業技術學院醫學院，浙江金華 321000;4.浙江大學醫學院附屬兒童醫院內科，杭州 310003；5.浙江省衢州市疾病預防控制中心艾滋病研究室 324000；6.浙江省衢州市人民醫院感染科 324000)

目的 探討高效抗逆轉錄病毒治療(HAART)不同治療方案對人類免疫缺陷病毒(HIV)合并丙型肝炎病毒(HCV)感染患兒肝功能、HIV載量、CD4+T細胞的影響。方法 40例患者分為齊多夫定(AZT)+拉米夫定(3TC)+奈韋拉平(NVP)聯合組13例(A組)，AZT+3TC+依非韋倫(EFV)聯合組16例(B組)，司他夫定(D4T)+3TC+EFV治療組5例(C組)，D4T+3TC+NVP治療組6例(D組)。檢測比較4組治療前后肝功能、HIV載量、CD4+T細胞。結果 HAART治療前肝功能異常8例(20%)，均為1級肝損害。4組治療后A、B組ALT、AST上升(P<0.01)，C組治療后AST上升(P<0.01)。HAART治療后各組CD4+T細胞明顯升高(P<0.01)，HIV-RNA病毒載量明顯減低(P<0.01)。治療前后HCV-RNA載量變化差異無統計學意義(P>0.05)。結論 HIV合并HCV感染患兒HAART不同治療方案可增加肝損害，但對HAART治療效果影響有限。

HIV；肝炎，丙型；病毒載量；抗逆轉錄病毒治療，高效；肝功能

根據聯合國艾滋病聯合規劃署(UNAIDS)2012年報告，人類免疫缺陷病毒(HIV)全球兒童感染者330萬，我國超過9 000例。由于HIV與丙型肝炎病毒(HCV)具有相同的傳播途徑，兒童HIV感染者合并HCV感染并不少見。高效抗逆轉錄病毒治療(HAART)是目前最有效的治療方法，嬰兒及兒童HIV感染者應盡早開始治療[1]，但合并HCV感染在造成肝功能損害的同時，可能影響HAART療效[2]。關于兒童不良反應及對病毒載量影響的報道比成人少，因此本研究對HIV合并HCV患兒HAART不同治療方案的肝功能及病毒載量變化進行觀察，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 HIV合并HCV感染患兒血液標本來自河南省疾病預防控制中心，采集時間2009年1月至2013年12月。納入標準：(1)小于18周歲；(2)HIV-1陽性且合并HCV感染；(3)接受HAART治療；(4)未接受抗HCV病毒治療，排除乙型肝炎病毒(HBV)、丁型肝炎病毒(HDV)感染。符合上述標準者共40例，其中齊多夫定(AZT)+拉米夫定(3TC)+奈韋拉平(NVP)治療組13例(A組)，AZT+3TC+依非韋倫(EFV)治療組16例(B組)，司他夫定(D4T)+3TC+EFV治療組5例(C組)，D4T+3TC+NVP治療組6例(D組)。課題研究獲得衢州職業技術學院倫理委員會批準，均告知患兒本人或其監護人，并簽署知情同意書。40例患者中男28例，女12例；母嬰傳播26例，血液傳播14例。年齡5～14歲，平均(13.05±2.10)歲；HAART治療時間(2.56±0.55)年。

1.2 方法

1.2.1 HIV-RNA病毒載量、CD4+T細胞檢測 患兒空腹抽取乙二胺四乙酸二鉀(EDTA-K2)抗凝血2 mL。CD4+T淋巴細胞檢測單克隆抗體試劑盒購自美國Coulter公司，取50 μL抗凝全血用抗人CD3和CD4單克隆抗體孵育30 min，用紅細胞裂解液裂解紅細胞之后用流式細胞儀(Coulter公司，美國)檢測。血漿HIV-RNA病毒載量測定采用HIV-1 Monitor 1.5(Roche)商品化試劑盒，在COBAS Amplisemsor-PCR儀上，對血漿樣品的HIV-RNA作定量分析，操作按照試劑盒說明進行，結果以每毫升血漿含病毒拷貝數表示，最低檢測限50 copy/mL。

1.2.2 肝功能檢測 寧波美健生物科技股份有限公司提供試劑盒，采用日本OLYMPUS自動生化分析儀檢測。肝功能正常值：丙氨酸氨基轉移酶(ALT)≤40 U/L，天門冬氨酸氨基轉移酶(AST)8～40 U/L，總膽紅素(TBIL)3.42～20.50 μmol/L。肝損害標準[3]：40

1.2.3 抗HCV檢測 上海科華提供試劑盒，采用瑞士全自動酶標儀TECAN，酶聯免疫吸附試驗(ELISA)方法。

1.2.4 HCV-RNA載量檢測 采用羅氏公司COBAS TaqMan試劑，在羅氏COBAS TaqMan 48全自動實時熒光定量PCR儀上檢測HCV-RNA載量，實驗步驟按照試劑盒儀器說明書進行，檢測下限為15 IU/mL。

2 結 果

2.1 不同HAART治療方案患者肝功能結果 HAART治療前肝功能異常8例(20.0%)，均為1級肝損害。接受HAART治療后肝功能異常37例(92.5%)，A組12例，B組16例，C組4例，D組5例，4組間比較差異無統計學意義(χ2=3.151，P=0.369)。治療后2級肝損害15例(37.5%)，A組4例，B組8例，C組2例，D組1例，4組間比較差異無統計學意義(χ2=2.442，P=0.486)。2級肝功能損害發生在接受治療后第2周9例(60.0%)，第3周3例(20.0%)，第4周2例(13.3%)，第6周1例(6.7%)。4組治療后A、B組ALT、AST上升(P<0.01)，C組治療后AST上升(P<0.01)，見表1。

2.2 不同HAART治療方案患者CD4+T細胞及HIV-RNA病毒載量結果 HAART治療后各組CD4+T細胞明顯升高(P<0.01)，HIV-RNA病毒載量明顯減低(P<0.01)，見表2。

表1 不同HAART治療方案患者肝功能比較

a：P<0.01，與治療前比較。

表2 不同HAART治療方案患者CD4+T細胞及病毒載量比較

a：P<0.01，與治療前比較。

2.3 HAART治療前后HCV-RNA載量變化結果 治療前后HCV-RNA載量變化差異無統計學意義(P>0.05),見表3。

表3 HAART治療前后HCV-RNA載量變化

3 討 論

3.1 HAART不同治療方案對HIV合并HCV感染患兒肝功能的影響 HAART治療不良反應包括肝功能損害等，從而影響用藥依從性[4]，但關于兒童毒副反應的報道比成人少[5]。本研究發現，HAART治療后肝損害率從20.0%增加到92.5%，主要表現ALT、AST上升，在A、B組比較明顯(P<0.01)，提示HAART治療加重了肝損害。從損害程度來看，治療后2級肝損害占37.5%，明顯高于鐘崇方等[6]報道的17.9%，研究認為導致ALT、AST增高最可能與HAART治療有關，但是也不能完全排除HCV病毒的活動，當然如果能夠對所有病例進行HCV-RNA的定量檢測，這樣可以對比HAART治療前后的變化，更準確地判斷肝功能損害是否由HCV引起，還是主要是與HAART有關。另外研究注意到治療后1級以上肝功能損害例數4組間比較無明顯差異，且4組ALT、AST、TBIL比較差異無統計學意義(P>0.05)，還有本組病例臨床肝功能損害僅出現1～2級，未出現3級及以上嚴重損害，而且任何一組TBIL在治療前后變化差異無統計學意義(P>0.05)，C、D組ALT在治療前后變化差異無統計學意義(P>0.05)，提示此4種治療方案對肝功能損害及其程度的影響既無明顯差異，影響也較小，因此，臨床醫生可以根據患者具體情況選擇其中某一聯合方案。

鄭煜煌等[7]研究報道,肝功能損害多發生于治療啟動12個月內,本研究發現，主要發生在治療第4周內(93.3%)。本研究認為在接受治療后1個月內是觀察的重要時段，臨床醫生遇到HIV患兒合并HCV感染進行HAART治療時，要注意ALT監測，當然由于肝轉氨酶的升高也反映一定的免疫重建。在繼續HAART后，ALT會有一定改善[8]，對于血清ALT在10倍以下且肝炎癥狀不明顯時，可繼續HAART治療[9]，但要注意對癥處理，以提高HAART依從性。當然,對于HIV合并HCV感染病例進行HAART治療時,可創造條件進行HCV定量檢測,將更有助于治療病情觀察。

3.2 HAART不同治療方案對HIV合并HCV感染患兒病毒載量的影響 CD4+T淋巴細胞與病毒載量是HAART療效的最常用臨床評價指標[10]。研究報道，合并HCV感染會影響HAART效果，增加HIV感染者病死率[11-12]，但是以上報道的都是針對成人HIV研究，不同HART對HIV合并HCV感染患兒HIV載量的影響報道較少。本研究發現，無論是哪一組，HAART治療后CD4+T細胞均明顯升高(P<0.01)，HIV載量明顯減低(P<0.01)，且治療后4組間CD4+T細胞及HIV載量比較無明顯差異，另外HAART治療前后HCV-RNA載量變化比較差異無統計學意義(P>0.05)說明HAART不同組合方案治療HIV合并HCV感染患兒雖然在一定程度上增加肝損害，但可明顯改善兒童HIV感染患者免疫學和病毒學狀況，對HCV-RNA病毒載量變化無明顯影響，治療效果均較為肯定，與唐志榮等[13]報道一致，臨床醫生可以根據患者的具體情況，選擇不同的HAART治療方案。由于HAART治療藥物不良反應的影響,HIV的抗病毒治療方案在臨床實施過程中，醫生應根據情況進行適當調整。

[1]李田華，韓春芳．兒童艾滋病的臨床特點及治療進展[J]．中華傳染病雜志，2015，33(5)：312-315．

[2]Siegfried N,Uthman OA,Rutherford GW.Optimal time for initiation of antiretroviral therapy in asymptomatic,HIV-infected,treatment-naive adults[J/CD].Cochrane Database Syst Rev,2010(3):CD008272.

[3]趙曉云，孫洪清，劉昔年．艾滋病患兒高效搞逆轉錄病毒治療相關肝毒性[J]．大連大學學報,2006,27(4):45-46.

[4]江識媚，龐國棟，黎升能，等．高效抗逆轉病毒治療(HAART)與肝毒性的研究 [J]．中外健康文摘,2014(25):177-178.

[5]趙燕，張福杰．兒童艾滋病診斷與治療現狀及挑戰[J]．中華檢驗醫學雜志，2011，34(5)：469-472．

[6]鐘崇方,王方,葉恒波,等.艾滋病抗病毒治療藥物副作用探討[J],中國艾滋病性病,2009,15(3):298-299.

[7]鄭煜煌，周華英，何艷，等.艾滋病7年高效抗逆轉錄病毒治療的多中心前瞻性觀察[J],中國感染控制雜志,2010,9(5):310-315.

[8]王海斌，游晶，陳紅英，等．HIV/HCV混合感染相互作用特點的研究進展[J]．實用醫學雜志，2012，28(24)：4183-4185．

[9]Puoti M,Torti C,Ripamonti D,et al.Severe hepatotoxicity during combination antiretroviral treatment:incidence,liver histology,and outcome[J].JAIDS,2003,32(3):259-267.

[10]李學平，孫小華，朱圭娜．艾滋病患者抗病毒治療后CD4+T淋巴細胞和病毒載量檢測分析[J]．疾病預防控制通報,2016(4):46-47.

[11]Rezaianzadeh A,Hasanzadeh J,Alipour A,et al.Impact of hepatitis C on survival of HIV-infected individuals in Shiraz.South of Iran[J].Hepat Mon,2012,12(2):106-111.

[12]Zhen SY,Yah-Ling MA,Hong JM,et al.The analysis of immune characters and features of co-infection of HCV and HSV-2 among 291 HIV patients[J].J Trop Med,2011,11(1):23-25.

[13]唐志榮，陳杰，魯鴻燕，等．廣西壯族自治區一線抗病毒方案治療兒童艾滋病患者的臨床特點及療效分析[J/CD]．中華實驗和臨床感染病雜志(電子版)，2010，4(1)：33-38．

The effect of different HAART regimens on liver function and HIV load of HIV infected children with HCV co-infection*

RaoHeping1,JinChangzhong2,JinXiangning3,FangMeixin4,WangWei5,LuWeili6

(1.CollegeofMedicine,QuzhouVocationalandTechnicalCollege,Quzhou,Zhejiang324000,China; 2.StateKeyLaboratoryofInfectiousDiseasesDiagnosis,theFirstAffiliatedHospitalofZhejiangUniversityMedicalCollege,Hangzhou,Zhejiang310003,China;3.SchoolofMedicine,JinhuaVocationalandTechnicalCollege,Jinhua,Zhejiang321000,China;4.DepartmentofInternalMedicine,AffiliatedChildren′sHospitalofZhejiangUniversityMedicalCollege,Hangzhou,Zhejiang310003,China;5.DepartmentofAIDS,QuzhouCityCenterforDiseaseControlandPrevention,Quzhou,Zhejiang324000,China; 6.DepartmentofInfectiousDiseases,QuzhouPeople′sHospital,Quzhou,Zhejiang324000,China)

Objective To investigate the effect of different HAART regimens on liver function,viral load and CD4+T cells of HIV infected children with HCV co-infection.Methods A total of 40 patients were divided into 4 groups:13 cases in AZT+3TC+NVP group (group A),16 cases in AZT+3TC+EFV group(group B),5 cases in D4T+3TC+EFV group(group C) and 6 cases in D4T+3TC+NVP group (group D).Liver function,viral load and CD4+T cells of patients in 4 groups were compared between before and after HAART.Results Eight patients (20%) had abnormal liver function before HAART treatment,and all of them had 1 level of liver damage.After receiving HAART,levels of ALT and AST were increased in group A and B (P<0.01);AST levels were increased in group C (P<0.01).CD4+T counts were all increased and HIV viral loads were decreased in 4 groups(P<0.01).There was no significant difference in RNA HCV load before and after HAART treatment (P>0.05).Conclusion Different HAART regimens can increase the liver damage in HIV infected children co-infected with HCV,but have little effect on the treatment efficiency of HAART regimens.

HIV;hepatitis C;viral load;antiretroviral therapy,highly active;liver function

·臨床研究

10.3969/j.issn.1671-8348.2017.15.010

浙江省公益性技術應用研究計劃項目(2014C33252)；衢州市科技計劃項目(2013Y019)。 作者簡介：饒和平(1962-)，教授，本科，主要從事艾滋病方面研究。

R511

A

1671-8348(2017)15-2045-03

2016-11-23

2017-01-11)