吉非替尼進展后再治療在EGFR罕見突變非小細胞肺癌中的臨床研究*

牟鴻浩，青 云，費 琪，邱 丹，馮 建，涂玲俐，孫 嵐

(重慶市璧山區人民醫院腫瘤科 402760)

吉非替尼進展后再治療在EGFR罕見突變非小細胞肺癌中的臨床研究*

牟鴻浩，青 云，費 琪，邱 丹，馮 建，涂玲俐，孫 嵐△

(重慶市璧山區人民醫院腫瘤科 402760)

目的 探討表皮生長因子受體(EGFR)罕見突變非小細胞肺癌患者在吉非替尼治療進展后，接受吉非替尼再治療的療效和安全性。方法 選擇2011年1月至2015年12月的EGFR罕見突變基因的非小細胞肺癌患者，接受吉非替尼治療和進展后再治療。初次療效評價采用RECIST 1.1版,分析指標為客觀緩解率(RR)和第1次無進展生存時間(PFS-1)；再治療評價根據臨床醫師經驗，分析指標為第2次無進展生存時間(PFS-2)和總生存時間(OS)。毒性評價采用NCI-CTCAE 4.0版。采用Kaplan-Meier法對PFS-1、PFS-2和OS進行生存分析。結果 6例患者的初次療效評價為部分緩解4例，穩定2例，RR達66.7%；中位PFS-1為10個月(95%CI：6.6～13.4)；再治療后的中位PFS-2為9個月(95%CI：6.9～11.1)；中位OS為28個月(95%CI：10.4～45.6)。最常見的治療相關不良反應為1～2級的皮疹、腹瀉、乏力、惡心嘔吐和轉氨酶增高。結論 本研究EGFR罕見突變肺癌患者在吉非替尼進展后再治療中顯示了較好的療效和安全性。

癌，非小細胞肺；表皮生長因子受體；罕見突變；吉非替尼；再治療

表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑(EGFR-TKI)是肺癌分子靶向治療中應用最為廣泛的藥物之一，吉非替尼是其代表藥物，主要用于局部晚期或轉移性非小細胞肺癌(NSCLC)的1、2線治療。大量臨床研究顯示吉非替尼在表皮生長因子受體(EGFR)突變患者中療效明顯，在EGFR突變陽性患者中的有效率達71.2%，而在EGFR突變陰性患者僅為1.1%[1-2]，但均不可避免地出現耐藥。近年來，有文獻報道在出現EGFR-TKI獲得性耐藥后，應用TKI再治療患者仍可獲益[3]。本課題組之前的研究發現，TKI再治療策略是一個克服EGFR-TKI耐藥的潛在選擇[4-5]。有研究指出，EGFR罕見突變在肺癌里占了不到10%[6]。但是，對這種患者群體TKI再治療策略是否有效，目前沒有可靠數據。因此，本研究進一步對接受吉非替尼再治療策略的EGFR罕見突變患者進行分析，以期為此類患者的臨床治療策略提供幫助。

1 資料與方法

1.1 一般資料 本研究共納入本院2011年1月至2015年12月接受吉非替尼治療和進展后再治療的NSCLC患者6例。其中，男1例，女5例；中位年齡60歲，<65歲4例，≥65歲2例。腺癌5例，大細胞癌1例；左肺2例，右肺4例；罕見突變類型有L861Q 2例，其中1例為L861Q/S768I，G719X 2例，exon-18 突變1例，exon-20 ins 1例。患者均無吸煙史。本研究經過重慶市璧山區人民醫院倫理委員會審批通過開展，入組患者均簽署知情同意書,所用藥品吉非替尼購自阿斯利康公司。

1.1.1 納入標準 (1)年齡大于18周歲的NSCLC患者，測序法基因檢測明確為EGFR罕見突變類型；(2)吉非替尼治療后出現疾病進展，經醫師評估可繼續給予吉非替尼再治療；(3)再治療過程中出現局部進展，可行放療等局部治療處理；(4)預期生存期超過3個月。

1.1.2 排除標準 (1)小細胞肺癌、肺肉瘤等不屬于NSCLC類型的肺惡性腫瘤患者；(2)EGFR敏感突變患者；(3)吉非替尼治療后進展，轉為化療或其他靶向藥物治療等系統治療者；(4)吉非替尼治療后進展，患者及家屬要求出組或放棄治療。(5)預期生存期不足3個月者。

1.2 方法

1.2.1 治療方法 入組患者，接受吉非替尼的治療和進展后再治療(吉非替尼均為250 mg，1天1次)，每4周為1個治療周期，每完成2個治療周期后，進行一次療效評價和毒性分析。從患者開始口服吉非替尼到腫瘤發生第1次進展的時間定義為第1次無進展生存時間(PFS-1)。在出現病情進展后，根據臨床醫師的經驗評估，采用吉非替尼再治療，從吉非替尼再治療至患者死亡或臨床醫師判斷不可再用的時間定義為第2次無進展生存時間(PFS-2)；從患者接受吉非替尼治療到患者最終死亡，定義為總生存時間(OS)。

1.2.2 療效分析 以CT、磁共振成像(MRI)、骨掃描及彩超等影像學手段進行療效評價，初次療效評價采用RECIST 1.1版評價標準進行客觀療效評價，對可測量的腫瘤病變評估如下。完全緩解(CR)：可見的病變完全消失，超過1個月。部分緩解(PR)：腫塊縮小30%以上，時間不少于4周。穩定(SD)：腫塊縮小不及30%或增大未超過20%。進展：病變增大20%以上或出現新病灶。分析指標為客觀緩解率(RR)，RR=CR+PR。次要指標為PFS-1生存分析；進展后再治療的療效評價根據臨床醫師的經驗評估，采用指標為PFS-2和OS生存分析。

1.2.3 治療相關毒性評估 采用NCI-CTCAE 4.0版的評分系統對吉非替尼治療和進展后再治療進行治療相關不良反應評估。對皮膚毒性、血液學毒性、消化道毒性等按嚴重程度分為5級：0級為無毒性，1級為輕度毒性，2級為中度毒性，3級為重度毒性，4級為危及生命或致殘的毒性，5級為死亡。

1.3 統計學處理 通過SPSS17.0統計軟件，采用Kaplan-Meier法對PFS-1、PFS-2和OS進行生存分析，對中位生存時間采用95%CI進行統計描述,檢驗水準α=0.05，以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1 生存資料 6例罕見突變患者的具體生存資料為：1例G719X突變，大細胞癌，初次療效評價PR，PFS-1、PFS-2和OS為3、8、14個月；1例exon-18突變，初次評價SD，PFS-1、PFS-2和OS分別為24、10、34個月；1例exon-20 ins突變，初次療效評價PR，PFS-1、PFS-2和OS分別為10、9、19個月；1例L861Q/S768I雙突變，初次療效評價PR，PFS-1、PFS-2和OS分別為7、8、37個月；1例單純L861Q，初次療效評價SD，PFS-1為17個月，目前PFS-2 3個月，OS 20個月；1例G719X，初次療效評價PR，PFS-1、PFS-2和OS分別為10、14、28個月，見圖1。

圖1 6例EGFR罕見突變患者的生存資料

2.2 療效評估 6例患者接受吉非替尼初始治療后，療效評價為PR 4例(66.7%)，SD 2例(33.3%)，RR達到66.7%；中位PFS-1為10個月(95%CI：6.6～13.4)；接受吉非替尼再治療后，中位PFS-2為9個月(95%CI：6.9～11.1)；中位OS為28個月(95%CI：10.4～45.6)，見圖2。

A:PFS-1;B:PFS-2;C:OS。

圖2 EGFR罕見突變患者的生存分析

2.3 治療相關毒性評估 吉非替尼治療和再治療過程中，最常見的不良反應是皮疹(66.7%)，其次為乏力(50.0%)、腹瀉(50.0%)、惡心嘔吐(33.3%)和轉氨酶增高(33.3%)。在整個治療過程中，未觀察到3～4級的不良反應，無治療相關性死亡。

3 討 論

隨著NSCLC針對EGFR靶向治療的觀點被提出，大量研究致力于EGFR經典敏感突變的患者，包括L858R和19DEL突變，而對于罕見突變的治療策略管理疏于報道。韓國1項關于EGFR罕見突變的研究顯示，罕見突變在整體NSCLC患者群中大約為5.1%，接受TKI治療后，PR為20.4%，SD為37.0%，中位PFS為2.6個月，中位OS為12.7個月[6]。與其相比，本研究患者的PFS和OS優勢明顯，可能跟入組病例數較少有關系，與接受了吉非替尼再治療策略也可能相關。有研究發現，對于既往EGFR-TKI治療有效的患者，如果出現緩慢進展或局部進展，采用TKI再治療策略可以使患者得到生存獲益[7-8]；有報道TKI再治療對于老年患者或PS評分較差的患者更有優勢[3，9]，另有報道EGFR突變豐度會影響TKI再治療的療效[10]。但是，對于存在EGFR罕見突變的患者能否在吉非替尼再治療策略中獲益沒有定論。有文獻報道，與經典突變相比，EGFR罕見突變與吸煙相關，但是在此次研究中并未明確其與吸煙的關系[11]。Xia等[12]研究發現，初次TKI治療失敗后采用挽救性化療，后再用TKI再治療可能有效，其中第1組采用原有的TKI再治療，疾病控制率為84.6%，中位PFS為5個月，而本研究患者的中位PFS-2為9個月，可能與該研究中間過渡了化療的干擾，也可能本研究例數偏少的緣故；而該研究第2組采用另一種TKI再治療策略，疾病控制率為85.7%，中位PFS為9.5個月，數據上與本研究基本一致。本研究發現：除了大細胞癌的患者，其他EGFR罕見突變患者，吉非替尼初次進展后未予化療，繼續原有劑量的吉非替尼再治療策略仍然可以得到較好的生存獲益，分析顯示：對于18號外顯子突變和L861Q的2例患者，均達到了長時間的PFS-1；而對于L861Q/S768I的雙突變患者，療效就不太樂觀；對于G719X的2例患者，如果是大細胞癌病理類型，即使短期獲得PR，PFS和OS仍然較差，吉非替尼治療和再治療都無法得到肯定的生存獲益，而如果是腺癌類型，則預后結果良好。國外文獻報道，exon20 ins突變的患者中位OS為16個月，與EGFR野生型患者類似，但比EGFR經典突變患者的生存期短，提示患者可能對EGFR-TKI耐藥，但就本研究的1例exon-20 ins突變的患者而言，無論PFS或者OS均有較明顯生存獲益，提示可能需要對此做進一步分析研究。此外，與現有的文獻報道數據相比，本研究患者群不管是在吉非替尼初始治療期間，還是進展后再治療過程中，皮疹、腹瀉、乏力等治療相關不良反應的發生率較高，這可能與本研究例數偏少有關。但是，本研究患者群體僅表現出1～2級治療相關不良事件，沒有觀察到嚴重不良事件或治療相關性死亡，與既往報道基本一致。

綜上所述，本研究的罕見突變與吸煙無明顯關聯，除了大細胞癌，EGFR罕見突變的肺癌患者接受吉非替尼治療和進展后持續再治療可得到較好的生存獲益，且不良反應輕微。但本研究是回顧性研究，且病例數較少，將來需要擴大樣本量并期待開展前瞻性臨床試驗來進一步驗證。

[1]Park K,Goto K.A review of the benefit-risk profile of gefitinib in Asian patients with advanced non-small-cell lung cancer[J].Curr Med Res Opin,2006,22(3):561-573.

[2]Mok TS,Wu YL,Thongprasert S,et al.Gefitinib or carboplatin-paclitaxel in pulmonary adenocarcinoma[J].N Eng J Med,2009,361(10):947-957.

[3]Nishie K,Kawaguchi T,Tamiya A,et al.Epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitors beyond progressive disease:a retrospective analysis for Japanese patients with activating EGFR mutations[J].J Thorac Oncol，2012，7(11):1722-1727.

[4]Tu L,Sun L.Re-challenge treatment of small-molecular inhibitors in NSCLC patients beyond progression[J].J Thorac Dis,2012,4(6):647-649.

[5]Zhang R,Tu L,Sun L.Tyrosine kinase inhibitors re-treatment beyond progression:choice and challenge[J].J Thorac Oncol,2014,6(6):595-597.

[6]Baek JH,Sun JM,Min YJ,et al.Efficacy of EGFR tyrosine kinase inhibitors in patients with EGFR-mutated non-small cell lung cancer except both exon 19 deletion and exon 21 L858R:a retrospective analysis in Korea[J].Lung Cancer,2015,87(2):148-154.

[7]Yang JJ,Chen HJ,Yan HH,et al.Clinical modes of EGFR tyrosine kinase inhibitor failure and subsequent management in advanced non-small cell lung cancer[J].Lung Cancer，2013,79(1):33-39.

[8]Watanabe S,Tanaka J,Ota T,et al.Clinical responses to EGFR-tyrosine kinase inhibitor retreatment in non-small cell lung cancer patients who benefited from prior effective gefitinib therapy:a retrospective analysis[J].BMC Cancer,2011,11(1):1-7.

[9]Camidge DR,Bang YJ,Kwak EL,et al.Activity and safety of crizotinib in patients with ALK-positive non-small-cell lung cancer:updated results from a phase 1 study[J].Lancet Oncology,2012，13(10):1011-1019.

[10]Zhao ZR,Wang JF,Lin YB,et al.Mutation abundance affects the efficacy of EGFR tyrosine kinase inhibitor readministration in non-small-cell lung cancer with acquired resistance[J].Med Oncol,2014,31(1):1-8.

[11]Lohinai Z,Hoda MA,Fabian K,et al.Distinct epidemiology and clinical consequence of classic versus rare EGFR mutations in lung adenocarcinoma[J].J Thoraci Oncol,2015,10(5):738-746.

[12]Xia GH,Zeng Y,Fang Y,et al.Effect of EGFR-TKI retreatment following chemotherapy for advanced non-small cell lung cancer patients who underwent EGFR-TKI[J].Cancer Bio Med,2014,11(6):270-276.

A clinical study of Gefitinib retreatment beyond progression in non-small cell lung cancer patients with rare EGFR mutations*

MuHonghao,QingYun,FeiQi,QiuDan,FengJian,TuLingli,SunLan△

(DepartmentofOncology,People′sHospitalofBishanDistrict,Chongqing402760,China)

Objective To evaluate the effectiveness and safety of gefitinib retreatment beyond progression (GRBP) in non-small cell lung cancer(NSCLC) patients with rare EGFR mutations.Methods We retrospectively analyzed six rare-EGFR-mutation NSCLC patients from Jan 2011 to Dec 2015.Those patients had previous disease control and then disease progression according to Response Evaluation Criteria in Solid Tumors version 1.1 (RECIST v1.1) after taking oral gefitinib 250 mg once a day.After that,continuing gefitinib was decided by clinicians′ experience at the same treatment option.The primary endpoints were response rate (RR),overall survival (OS),the first and second progression-free survival (PFS-1 and PFS-2).Safety was assessed according to the NCI-CTCAE version 4.0.Results After initial treatment of gefitinib,4 patients achieved partial response (PR) and 2 patients showed stable disease (SD),with RR being 66.7%.The median PFS-1 and PFS-2 were 10 months (95%CI6.6-13.4) and 9 months(95%CI6.9-11.1),respectively.The median OS time was 28 months (95%CI10.4-45.6).The most common treatment-related adverse events were fatigue,diarrhea,rash,itching and elevated transaminases.Conclusion In our study,gefitinib retreatment beyond disease progression is effective with a manageable tolerability profile.

Cancer;non-small cell lung cancer;EGFR;rare mutations;gefitinib;retreatment

10.3969/j.issn.1671-8348.2017.15.019

重慶市衛計委基金項目(20142204)；重慶市科委項目(cstc2014jcyjA10126)。 作者簡介：牟鴻浩(1988-)，住院醫師，本科，主要從事腫瘤化療和靶向治療方面研究。△

，E-mail:sunlan6203@163.com。

R734.2

A

1671-8348(2017)15-2072-03

2016-11-18

2017-01-06)