乳腺癌新輔助化療與ER、PR、Her-2和Ki-67表達的關系分析

曹武杰 蘇靜 蔡銘

(鄭州大學第一附屬醫院 乳腺外科 河南 鄭州 450052)

乳腺癌新輔助化療與ER、PR、Her-2和Ki-67表達的關系分析

曹武杰 蘇靜 蔡銘

(鄭州大學第一附屬醫院 乳腺外科 河南 鄭州 450052)

目的 分析乳腺癌新輔助化療療效與生物學因子ER、PR、Her-2、Ki-67表達水平的關系。方法 選擇鄭州大學第一附屬醫院2014年9月至2015年9月收治的76例乳腺癌患者，檢測新輔助化療前后ER、PR、Her-2、Ki-67的表達水平，分析其表達水平與新輔助化療療效的關系。結果 化療前ER陰性、PR陰性、Ki-67高表達患者總有效率高于ER陽性、PR陽性、Ki-67低表達患者(P<0.05)。新輔助化療前后ER、PR、Her-2的表達陽性率差異無統計學意義(P>0.05)；新輔助化療后Ki-67表達陽性率下降，差異有統計學意義(P<0.05)。結論 ER陰性、PR陰性、Ki-67高表達的乳腺癌患者接受新輔助化療可獲得較高的臨床療效。新輔助化療前后生物學因子ER、PR、Her-2的表達無變化，Ki-67的表達發生了變化。

乳腺癌；新輔助化療；TAC方案；雌激素受體；孕激素受體；人類表皮生長因子受體2；Ki-67

乳腺癌是女性常見惡性腫瘤之一[1]。術前新輔助化療在局部晚期乳腺癌患者的治療中發揮了重要作用，并取得了較好的臨床療效[2]。然而，有15%～30%的患者對化療藥物并不敏感。近幾年，分子標志物在評估乳腺癌療效及預后方面的作用日益受到關注[3]。在乳腺癌的新輔助化療中，通過檢測新輔助化療前后生物學因子的改變可以判斷新輔助化療是否對生物學因子有影響。本研究選取接受TAC新輔助化療方案治療的76例乳腺癌患者的完整病例資料，分析新輔助化療療效與生物學因子雌激素受體(estrogen receptor，ER)、孕激素受體(progesterone receptor，PR)、人類表皮生長因子受體2(human epidermal growth factor receptor 2，Her-2)、Ki-67表達情況之間的關系。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇鄭州大學第一附屬醫院2014年9月至2015年9月收治的76例乳腺癌患者。所有患者均為女性，年齡為24～74歲，中位年齡為51歲，均通過超聲引導下的微創旋切活檢診斷為浸潤性乳腺癌，均接受ER、PR、Her-2、Ki-67免疫組化檢查。所有患者在就診前均未接受過任何治療，無遠處轉移及化療禁忌證。新輔助化療3個周期后，76例患者均于全麻下行乳腺癌改良根治術，術后標本送至病理科檢驗并做免疫組化，其中有6例患者達到病理完全緩解，無新輔助化療后的病理資料及免疫組化結果，被排除。

1.2 治療方法 TAC方案：多西他賽75 mg/m2，d1；吡柔比星50 mg/m2，d1；環磷酰胺500 mg/m2，d1。新輔助化療前30 min靜脈滴注感蘇5 mg以減輕胃腸道反應。21 d為1個療程，共治療3個療程。新輔助化療后10 d左右實行手術。

1.3 療效評定標準 手術標本送病理科行免疫組化檢查以測定生物學因子的表達情況。新輔助化療前行彩超測量腫塊的最大直徑及垂直徑，同一患者在化療前后采用同一種測量手段，每個周期復查1 次。根據UICC制定的療效評價標準進行療效評價。完全緩解(CR)：所有腫瘤完全消失；部分緩解(PR)：腫瘤最大直徑與其最大垂直徑的乘積減少≥50%；疾病穩定(SD)：兩徑乘積減少<50%，或增加≤25%；疾病進展(PD)：兩徑乘積增加>25%，出現新病灶。總有效(OR)=CR+PR。

1.4 統計學方法 運用統計學軟件SPSS 17.0對所有數據進行統計分析。新輔助化療的療效與乳腺癌生物學因子表達之間的關系采用四格表資料χ2檢驗，新輔助化療前后ER、PR、Ki-67、Her-2表達水平的比較采用四格表資料χ2檢驗。P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 化療療效與化療前生物學因子表達情況的關系 化療前ER陰性、PR陰性、Ki-67高表達患者總有效率高于ER陽性、PR陽性、Ki-67低表達患者(P<0.05)。見表1。

表1 TAC方案新輔助化療療效與化療前生物學因子表達情況的關系[n(%)]

2.2 化療前后生物學因子表達情況比較 新輔助化療前后ER、PR、Her-2的表達陽性率差異無統計學意義(P>0.05)；新輔助化療后Ki-67表達陽性率下降，差異有統計學意義(P<0.05)。見表2。

表2 新輔助化療前后ER、PR表達情況比較[n(%)]

3 討論

新輔助化療又稱術前化療，術前應用新輔助化療可縮小腫瘤體積，使腫瘤質地變軟，降低腫瘤分期，使得一些不可手術的乳腺癌患者變成可手術切除的患者，為一些不適合保乳手術的患者創造了保乳手術的條件[4]。新輔助化療可以殺滅腫瘤細胞，抑制全身微小轉移。隨著新輔助化療的不斷發展，手術范圍在不斷縮小，體現了治療理念的進步。在切除癌塊前經過幾次新輔助化療，可以觀察腫瘤大小、組織學及生物學因子的變化，了解腫瘤對新輔助化療藥物的敏感性，為乳腺癌的個體化治療提供參考依據，也可以指導術后輔助化療藥物的選擇[5]。NCCN指南推薦蒽環類聯合紫杉醇類化療藥，一般推薦給予新輔助化療2～4個周期后行手術切除腫瘤。環磷酰胺屬于烷化劑，可以與DNA發生交叉結合，抑制DNA的合成，主要作用在S期[6]。吡柔比星屬于蒽環類藥物，主要作用在腫瘤細胞的細胞核[7]，干擾轉錄過程，對拓撲異構酶Ⅱ也有抑制作用。多西他賽屬于紫杉醇類抗腫瘤藥，主要抑制細胞的有絲分裂而發揮抗癌作用[8]。

近年來，乳腺癌的研究已經進入到了基因組學和分子生物學階段[9]。各種與乳腺癌的發病、診斷、治療以及預后有關的生物學因子不斷出現，目前研究最多的生物學因子是ER、PR、Her-2、Ki-67等。ER和PR這兩種受體的表達水平可以預測乳腺癌患者的預后。國內外研究表明，ER、PR陰性的乳腺癌患者新輔助化療后能獲得更高的病理完全緩解率。本研究中，化療前ER陰性、PR陰性患者總有效率高于ER陽性、PR陽性患者(P<0.05)。

Her-2基因與乳腺癌關系非常密切[10]，在乳腺癌發生發展過程中起著十分重要的作用。Her-2過表達的乳腺癌患者腫瘤惡性程度高，容易進展和轉移，預后差，無病生存期和總生存期短，是目前公認的乳腺癌預后預測因子。國內外一些研究表明，Her-2過表達患者對新輔助化療反應性更好。本研究中，Her-2非過度表達患者新輔助化療有效率(CR+PR)為84.4%(27/32)，Her-2過度表達組患者新輔助化療有效率(CR+PR)為68.2%(30/44)，差異無統計學意義(P>0.05)。

Ki-67是一種與細胞增殖相關的大分子核蛋白，存在于增殖細胞的G1、S、G2和M期中，而在G0期不表達。Ki-67抗原主要用于判斷細胞的增殖活性，是確定良、惡性組織生長狀態的一種標記[11]。乳腺癌組織中Ki-67的高表達常提示腫瘤細胞增殖活躍，侵襲性高，容易發生轉移，惡性程度高[12]。新輔助化療藥物通過抑制有絲分裂等途徑抑制細胞的生長，特別是對增殖活躍的細胞作用最明顯。研究表明，新輔助化療后乳腺癌組織中Ki-67的表達水平降低[13]，可由此判斷新輔助化療的有效性。Ki-67在靜止細胞中表達缺乏，在快速增殖細胞中表達水平高，可以據此判斷患者能否從系統性治療中受益[14]。本研究中，Ki-67低表達患者新輔助化療有效率(CR+PR)為62.9%(22/35)，Ki-67高表達患者新輔助化療有效率(CR+PR)為85.4%(35/41)，兩組間差異有統計學意義(P<0.05)。Ki-67高表達患者對新輔助化療反應性更好。

比較新輔助化療前空心針穿刺獲得的標本的生物學因子表達狀態和新輔助化療后手術獲得的標本的生物學因子表達狀態，ER、PR、Her-2表達差異無統計學意義(P>0.05)，Ki-67在新輔助化療前后的表達差異有統計學意義(P<0.05)。

因此，新輔助化療前測定ER、PR、Her-2、Ki-67的表達可以對新輔助化療療效進行初步評估。在臨床實踐中，同時兼顧四者的檢測，或許有助于篩選高危患者，制定更為合理有效的治療方案。

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The relationship between neoadjuvant chemotherapy and the expression levels of ER, PR,Her-2 and Ki-67 in breast cancer

Cao Wujie, Su Jing, Cai Ming

(DepartmentofBreastSurgery，theFirstAffiliatedHospitalofZhengzhouUniversity，Zhengzhou450052，China)

Objective To investigate the relationship between neoadjuvant chemotherapy and the expression levels of ER, PR, Her-2 and Ki-67 in breast cancer.Methods Seventy-six patients with breast cancer treated in the First Affiliated Hospital of Zhengzhou University from September of 2014 to September of 2015 were selected. The expression levels of ER, PR, Her-2 and Ki-67 before and after neoadjuvant chemotherapy were detected. The relationship between neoadjuvant chemotherapy and the expression levels of ER, PR, Her-2 and Ki-67 was analyzed. Results The total effective rates of patients with ER (-), PR (-), Ki-67(+) were higher than patients with ER (+), PR (+), Ki-67(-) (P<0.05). There was no difference in the positive rates of ER, PR, Her-2 before and after neoadjuvant chemotherapy (P>0.05). The positive rate of Ki-67 after neoadjuvant chemotherapy was lower than that before neoadjuvant chemotherapy, and the difference was statistically significant (P<0.05). Conclusion Breast cancer patients with ER (-), PR (-), Ki-67 (+) can obtain a higher clinical therapeutic effect of neoadjuvant chemotherapy. After neoadjuvant chemotherapy, there was no change in the expression levels of ER, PR, Her-2 except Ki - 67.

breast cancer；neoadjuvant chemotherapy；TAC scheme；estrogen receptor；progesterone receptor；human epidermal growth factor receptor 2；Ki-67

蘇靜，E-mail：susujing126@126.com。

R 737.9

10.3969/j.issn.1004-437X.2017.06.009

2016-12-23)