正大天晴：科研引領(lǐng)發(fā)展

文/本刊記者 項(xiàng) 錚

正大天晴：科研引領(lǐng)發(fā)展

文/本刊記者 項(xiàng) 錚

近些年，國內(nèi)本土藥企的研發(fā)能力與前些年已經(jīng)不可同日而語，除了研發(fā)創(chuàng)新藥，很多國內(nèi)藥企從仿創(chuàng)結(jié)合正在向創(chuàng)仿結(jié)合邁進(jìn)。目前，雖然跨國藥企的藥品在中國大型公立醫(yī)院中占據(jù)重要地位，但他們已經(jīng)深感本土藥企的壓力，轉(zhuǎn)而開拓國內(nèi)基層醫(yī)療市場。而國內(nèi)本土藥企的產(chǎn)品憑借優(yōu)秀的療效、偏低的價(jià)格逐漸贏得醫(yī)生和患者的信任。

正大天晴極具代表性。這個(gè)由三口大缸，八個(gè)員工起家的制藥企業(yè)，從艱苦創(chuàng)業(yè)到快速發(fā)展，歷經(jīng)起伏，曾經(jīng)瀕臨破產(chǎn)。上世紀(jì)80年代，正大天晴藥業(yè)將產(chǎn)品定位在研發(fā)生產(chǎn)肝病藥物上。在正大天晴總裁王善春看來，這種鍥而不舍地堅(jiān)持，是企業(yè)發(fā)展戰(zhàn)略，同時(shí)也實(shí)現(xiàn)了社會效益和企業(yè)效益的和諧統(tǒng)發(fā)展，其結(jié)果必定“雙贏”。如今，正大天晴已經(jīng)成為中國肝病藥物龍頭企業(yè)，正大天晴有更大的魄力和決心，它的目標(biāo)更高遠(yuǎn)……

專注研發(fā)肝病藥物30年

現(xiàn)代藥企的崛起依靠藥品創(chuàng)新。

正大天晴藥業(yè)發(fā)展初期將產(chǎn)品定位在研發(fā)生產(chǎn)肝病藥物上，在肝健康領(lǐng)域的專注和堅(jiān)持上，甚至達(dá)到了偏執(zhí)。

正大天晴“消滅乙肝”的理想應(yīng)該溯源于上個(gè)世紀(jì)的80年初期。當(dāng)時(shí)，國際上甘草酸治療肝炎的技術(shù)剛剛?cè)〉猛黄菩缘倪M(jìn)展，正大天晴就與科研單位合作，成功地推出了甘草酸治療肝炎的第二代產(chǎn)品——強(qiáng)力寧。其后的鍥而不舍，終于在1994年成功地從甘草中提取了異構(gòu)體甘草酸，生產(chǎn)出了甘草酸治療肝炎的第三代產(chǎn)品——“甘利欣”。當(dāng)時(shí)，一些發(fā)達(dá)國家還在使用甘草酸的第二代產(chǎn)品治療乙肝，而“甘利欣”這樣的第三代產(chǎn)品卻在中國得到了廣泛的應(yīng)用，價(jià)格只是國外同類產(chǎn)品的1/2，有力地推動了中國肝病防治的普及。

2004年，正大天晴采用先進(jìn)的磷脂復(fù)合技術(shù)，將甘草酸二銨鹽與磷脂結(jié)合后形成新型復(fù)合物，制成腸溶膠囊制劑——天晴甘平，使正大天晴走到了甘草應(yīng)用于肝病防治領(lǐng)域的前沿。

2005年，一類新藥“異甘草酸鎂注射液（天晴甘美）”的誕生，標(biāo)志著我國在肝藥研發(fā)取得重大突破。該成果填補(bǔ)了我國手性肝藥的空白，天晴甘美采用了目前國際上最為先進(jìn)的手性技術(shù)，有效地解決了長期困擾業(yè)界的α體甘草酸的制取和提純問題，被列入國家“863計(jì)劃”。該藥的上市，標(biāo)志著正大天晴在甘草制劑天然藥物的研發(fā)和應(yīng)用上走到了國內(nèi)醫(yī)藥企業(yè)的前列。

在甘草酸制劑的研發(fā)領(lǐng)域，正大天晴是國內(nèi)甘草酸類藥物領(lǐng)域研究歷史最長、獲得成果最多的企業(yè)，正大天晴擁有近30項(xiàng)專利技術(shù)，年產(chǎn)值達(dá)40多億元。正大天晴推出了很多卓有成效的產(chǎn)品，提高了中國甘草制劑的整體應(yīng)用水平。

在國際學(xué)術(shù)導(dǎo)向的引導(dǎo)下，抗病毒逐漸發(fā)展為國內(nèi)肝炎有效治療的關(guān)鍵方案。2006年，正大天晴推出擁有自主知識產(chǎn)權(quán)的抗病毒新藥——名正。2010年，國內(nèi)首個(gè)國產(chǎn)恩替卡韋制劑——潤眾上市。2016年，正大天晴一個(gè)治療肝炎的在研創(chuàng)新藥物的海外權(quán)益賣出了2.5億美元高價(jià)。

30年來，正大天晴平均不到3年就推出一個(gè)肝病治療藥物，這在國內(nèi)制藥界不多見。由于正大天晴一直專注于肝健康藥物的研發(fā)并具有強(qiáng)大的技術(shù)優(yōu)勢，在江蘇省科技廳的支持下，成立了“江蘇省新型肝病藥物工程技術(shù)研究中心”，這也是目前全國唯一一個(gè)由政府資助、專業(yè)從事肝病藥物研發(fā)的企業(yè)研究機(jī)構(gòu)。

正大天晴已經(jīng)逐步形成了肝病藥物研發(fā)的核心能力，并成為肝病領(lǐng)域的領(lǐng)先者，其產(chǎn)品已覆蓋了全國大部分傳染病醫(yī)院以及綜合性醫(yī)院，肝病用藥占據(jù)國內(nèi)醫(yī)院市場22.4%的份額。

“潤眾”打贏專利戰(zhàn)

在日前舉辦的“中國醫(yī)藥創(chuàng)新品牌系列評選活動”上，正大天晴藥業(yè)的恩替卡韋分散片（商品名“潤眾”）被評為“最具臨床價(jià)值仿制藥”，2016年潤眾銷售額突破35億元，覆蓋全國30多個(gè)省市的3000家醫(yī)院，占42%市場份額。

潤眾的強(qiáng)勢令對手恐慌。恩替卡韋是美國百時(shí)美施貴寶公司的原研藥，強(qiáng)效且耐藥，一直獨(dú)占中國市場。潤眾崛起后，打破了跨國藥企的市場壟斷。2011年，百時(shí)美施貴寶公司發(fā)起了對“潤眾”的專利侵權(quán)訴訟。

王善春告訴記者，正大天晴擁有企業(yè)內(nèi)部嚴(yán)格的知識產(chǎn)權(quán)預(yù)警機(jī)制，早在啟動“恩替卡韋分散片”研發(fā)之際，正大天晴就對涉訴專利進(jìn)行了充分的分析，并通過避開對方專利設(shè)計(jì)方式，設(shè)計(jì)了具有自主知識產(chǎn)權(quán)的全新合成工藝路線和制劑。百時(shí)美施貴寶的恩替卡韋沒有化合物專利，正大天晴對專利采取了規(guī)避設(shè)計(jì)，設(shè)計(jì)了全新合成工藝路線和制劑。專利之爭歷時(shí)3年多，最終，正大天晴獲勝。

業(yè)內(nèi)人士分析，國內(nèi)醫(yī)藥企業(yè)普遍存在研發(fā)基礎(chǔ)薄弱、法律人員缺失、訴訟經(jīng)驗(yàn)不足，多數(shù)情況下中國醫(yī)藥企業(yè)在面對國際巨頭的專利訴訟時(shí)往往會采取息事寧人或者防守姿態(tài)。想解決專利困擾，需要有雄厚的技術(shù)力量支撐，有嫻熟的法律和政策應(yīng)用能力保障，更要持續(xù)投入大量精力和財(cái)力，有死磕到底的勇氣和決心。

王善春對正大天晴的創(chuàng)新能力極具信心，他告訴記者，隨著中國醫(yī)藥行業(yè)的高速發(fā)展，專利侵權(quán)訴訟在國外大型跨國公司和國內(nèi)藥企之間頻頻發(fā)生，具有仿制實(shí)力和成長強(qiáng)勁的藥企更容易成為跨國公司訴訟的目標(biāo)。面對跨國巨頭咄咄逼人的專利攻勢，中國藥企應(yīng)該應(yīng)用法律武器捍衛(wèi)自身權(quán)益。

開往生物制藥“新藍(lán)海”

據(jù)了解，最近五年來，正大天晴藥業(yè)共投入30多億元進(jìn)行藥物研發(fā)，新藥申報(bào)數(shù)據(jù)平均每年達(dá)到50件，成為國內(nèi)企業(yè)專注研發(fā)的典型代表之一。

王善春告訴記者，對于跨國藥企來講，專利產(chǎn)品斷檔期被稱為“專利斷崖期”，從正大天晴創(chuàng)業(yè)之初至今，每遇到產(chǎn)品斷檔期，正大天晴都會陷入低谷，因此，創(chuàng)新即是藥企生命線，正大天晴藥業(yè)每年投入銷售收入8-10%做研發(fā)，力求生產(chǎn)一代，研發(fā)一代，儲備一代，王善春說，“講誠信、重視科研人員，持續(xù)大量的研發(fā)投入確保了正大天晴在行業(yè)內(nèi)的龍頭地位。”

正大天晴除了繼續(xù)保持肝病藥物的龍頭地位外，積極拓展產(chǎn)品線，呼吸類藥物、腫瘤藥物、生物制藥等將可能成為正大天晴未來增長點(diǎn)。

十年前，正大天晴進(jìn)軍生物藥領(lǐng)域，在生物藥領(lǐng)域的投入超過4億元，研發(fā)了生物仿制藥貝伐珠單抗、利妥昔單抗、阿達(dá)木單抗、曲妥珠單抗，創(chuàng)新腫瘤免疫檢驗(yàn)點(diǎn)PDL-1抑制劑等大分子生物藥也在研發(fā)中，目前正大天晴的生物藥產(chǎn)品逐步進(jìn)入收獲期和產(chǎn)業(yè)化階段，5個(gè)產(chǎn)品獲批臨床，重組人凝血八因子獲國內(nèi)首家臨床批件。

2015年正大天晴成立研究院生物部，僅生物部CMC研發(fā)人員已達(dá)70人，研究院從事生物藥物開發(fā)的人員已超過100人。目前有33個(gè)生物藥在研，項(xiàng)目種類覆蓋了多肽，胰島素，重組蛋白，單克隆抗體和細(xì)胞因子等，治療領(lǐng)域涵蓋了肝病，糖尿病，腫瘤，血液病和免疫等。研究院生物部基于生物藥物研發(fā)流程及特點(diǎn)，建立了從細(xì)胞培養(yǎng)、分離純化、質(zhì)量研究、表征分析和規(guī)模化生產(chǎn)研發(fā)平臺，并與研究院多個(gè)研發(fā)平臺緊密合作，與國內(nèi)多個(gè)研發(fā)機(jī)構(gòu)建立了生物藥物研發(fā)合作平臺。

正大天晴的生物藥研發(fā)從簡單到復(fù)雜，在技術(shù)上量力而行，循序漸進(jìn)。在創(chuàng)新藥物開發(fā)方面，正大天晴緊跟國際研發(fā)熱點(diǎn)領(lǐng)域，已立項(xiàng)具有自主知識產(chǎn)權(quán)的抗PD-L1單克隆抗體藥物，向免疫治療領(lǐng)域進(jìn)軍。

王善春表示，“正大天晴既有積淀又始終保持創(chuàng)新的激情，未來正大天晴在繼續(xù)鞏固肝病領(lǐng)域既有優(yōu)勢，同時(shí)將進(jìn)一步豐富其它疾病治療領(lǐng)域，產(chǎn)品線涉及腫瘤、呼吸、抗感染、消化、心腦血管等多個(gè)領(lǐng)域。預(yù)計(jì)到2020年，腫瘤、呼吸、抗感染等領(lǐng)域的收入占比將達(dá)到40-50%，基本占據(jù)總體收入的‘半壁江山’，形成治療領(lǐng)域的多元化布局。”