醫療機構制劑生產中純化水質量控制的實踐與探討

翁靜艷+張建中+呂遷洲+姚幫新+趙柳婭

摘 要 目的：研究純化水作為醫療機構制劑生產中主要原料及清洗劑的質量監測，確保生產用水質量合格。方法：制定純化水質量控制的方案，在純化水各使用點取樣，按 2015 年版《中國藥典（二部）》最新規定進行化學指標及微生物限度檢測，連續 3 個檢驗周期對其進行質量監測。結果：所生產的純化水各項化學指標及微生物限度指標均符合規定。結論：為確保制劑工藝用水安全，全面控制純化水質量尤為重要。

關鍵詞 醫療機構制劑 純化水 質量控制

中圖分類號：R943 文獻標識碼：C 文章編號：1006-1533（2017）09-0069-04

Practice and discussion of the quality control of purified water in medical institution preparation

WENG Jingyan*， ZHANG Jianzhong**， LYU Qiangzhou， YAO Bangxin， ZHAO Liuya（Department of Pharmacy， Zhongshan Hospital affiliated to Fudan University， Shanghai 200032， China）

ABSTRACT Objective： To investigate the quality control standard for the purified water used as raw material and cleaning agent in medical institution preparations in order to ensure the eligible quality of production water. Methods： The samples of the purified water were collected from different sampling points and examined according to Chinese Pharmacopoeia 2015 edition （Vol. 2）， and the chemical items and microbial limit in the water were detected for three consecutive inspection periods （9 weeks）. Results： The chemical items and microbial limit indicators in the purified water meet the requirements of current standard. Conclusion： It is particularly important to have a total quality control of purified water in order to ensure the water safety in preparation process.

KEy WORDS medical institution preparation； purified water； quality control

隨著國家對醫藥衛生標準化管理進程，醫藥行業GMP進程的加快，對醫療用水和工藝用水的要求逐步提高，水的質量成為藥品生產質量控制的關鍵[1]。純化水是醫療機構制劑乃至藥物制劑行業中用途最廣、用量巨大的一種原料及清洗劑[2]，它的質量控制尤為重要，是直接關系到藥品質量的首要因素以及過程介質[2-4]，一直被《中國藥典》所收載[5-9]。純化水在生產、貯存、運輸和使用過程中，非常容易被微生物污染，而微生物或其代謝產物會嚴重影響藥品質量，引起不良后果。因此，對水質的日常檢測是質檢部門的一個重要工作。2015年版《中國藥典（二部）》對純化水的檢測方法及質量標準分別都有明確規定，并修訂了純化水微生物限度檢查項目，本版藥典緊跟國際先進藥典的發展趨勢，有益于我們更好地加強藥品的質量控制，保障我國藥品的安全性和有效性[10]。為保證醫療機構制劑生產工藝用水質量，定期對純化水進行檢測是必不可少的工作，現依據2015年版《中國藥典》要求介紹我院制劑室對純化水的全面質量監測情況并進行探討。

1 材料和方法

1.1 儀器

二級反滲透純化水制備系統（hydranautics），Seven Easy電導率儀及實驗室pH計（梅特勒-托利多公司）；Getoc-900LAB型總有機碳（TOC）分析儀（GE Analytical Instruments，USA）；XMTD-8222型電熱恒溫水浴鍋（上海精宏實驗設備有限公司）；101-A型數顯式電熱恒溫干燥箱（上海陽光實驗儀器有限公司）；XG1. DMS-0.24B機動門真空滅菌器（山東新華醫療器械股份有限公司）；LRH-150型生化培養箱（上海一恒科技有限公司）；CA-1480-2垂直層流潔凈工作臺（上海上凈凈化設備有限公司））；微生物過濾系統（默克密理博美國公司，濾膜孔徑0.45 mm）。

1.2 試藥

R2A瓊脂培養基和pH 7.0氯化鈉蛋白胨緩沖液（上海市疾病預防控制中心，批號分別為1511112和20160314）；純化水（本院制劑室，批號為20160602，20160608，20160615，20160706，20160713，20160720，20160803，20160810，20160817）。其它試劑均為分析純。

1.3 純化水的制備與分配

原水先后經石英砂和活性炭過濾器后，進入一級反滲透和二級反滲透膜，制備的純化水（在線電導率儀檢測電導小于2 ms/cm）后，放行進入純化水罐，通過純化水分配系統送至各使用點。純化水總送水口與分配系統總回水口分別設有取樣閥。

1.4 取樣計劃及方法

純化水的取樣點為：總送水口、總回水口、21個使用點出水口。取樣時間和頻次：總送水口與總回水口為每周及每次生產均監測，其他出水口分三組，每組各7個使用點，每周依次選取一組取樣。發生異常情況或不合格應增加監測檢驗頻次。

在純化水生產系統正常運行30 min后，檢驗人員開始取樣。取樣前，各取樣點需打開取樣閥排水3～5 min，用于理化檢測的玻璃瓶取水前需用水樣進行潤洗3次，每個取水點取2瓶平行樣品，每份取樣量250 ml，取樣結束立即蓋好瓶蓋。用于微生物限度檢查的滅菌玻璃瓶直接取水（應提前采取高溫措施滅菌），每個取水點取1瓶樣品，每份取樣量約100 ml，取樣結束立即蓋好瓶蓋。

1.5 檢測項目及質量標準

純化水的檢測項目及質量標準，參照2015年版《中國藥典（二部）》純化水項下規定進行檢測[5]。理化檢查項目需當天完成，進行總有機碳檢測的水樣均為取樣后立即測定，在空氣中停留時間應盡可能短，以便降低樣品受空氣中CO2的影響，保證試驗數據的準確性[11]。微生物限度檢查（薄膜過濾法）需在取樣結束2 h內完成檢測，取水樣10 ml加入濾杯，與pH 7.0的無菌氯化鈉-蛋白胨緩沖液100 ml混勻，通過直徑為50 mm、孔徑0.45 mm的微孔濾膜過濾，小心取出濾膜，菌面朝上，貼于R2A瓊脂培養基表面（培養皿f=90 mm）。同時取pH 7.0的無菌氯化鈉-蛋白胨緩沖液代替試驗組中的純化水樣品按試驗組操作進行薄膜過濾，作為陰性對照，每個樣品平行做2個培養皿，將培養皿倒置于33 ℃培養箱中培養5 d，菌落計數。

2 結果

連續9批次純化水的性狀、酸堿度（pH）、硝酸鹽、亞硝酸鹽、氨、不揮發物和重金屬檢查項目檢測結果均符合規定，其電導率、總有機碳和微生物限度檢查檢測結果見表1。結果表明，純化水系統制備和分配循環的純化水各項質量指標均符合2015年版《中國藥典（二部）》純化水項下規定。

3 討論

在藥品制造過程中，必須從根本上改善制藥用水生產情況，才能提升藥品質量。純化水為原水（飲用水）經蒸餾法、離子交換法、反滲透法等方法制備，是醫療機構制劑生產中廣泛使用的原料和清洗劑，《藥品生產質量管理規范（2010年修訂）》建議：“純化水采取循環，其在制備、貯存和使用過程中微生物容易繁殖，微生物或其代謝產物會嚴重影響藥品質量”[12-13]。因此，純化水除了要現用現制，縮短貯存時間外，還須對貯罐和管道采取適當方法定期清洗和消毒[14]，加強對工藝用水的質量控制顯得尤為重要。

根據2015年版《中國藥典（二部）》對純化水的檢測方法及質量標準的要求，我院制劑室質量部門制定了純化水檢驗標準操作規程SOP、純化水質量標準STP以及純化水監測管理制度SMP等文件來規范水質監測方法，確保制劑生產用水質量。綜合考慮梅雨季節、氣溫、濕度、貯存時間等因素對純化水中微生物生長的影響，將3周定為一個檢測周期，即覆蓋所有使用水點，并進行一次巴氏消毒，確保純化水及制劑的質量。同時還建立了純化水中微生物指標的警戒限度，以20 cfu/ml作為警戒值。當檢測值超過警戒值，必須進行巴氏消毒。

在對純化水進行全項檢測的研究中發現，純化水的某些指標，如TOC、電導率等，因原水水質、天氣因素、設備狀況存在一定程度的波動，但均在我國藥典規定的限度范圍內。其他各指標均達到我國藥典規定的要求。結果提示：經二級反滲透制得的純化水水質符合規定，可應用于醫療機構制劑的生產。

綜上所述，醫療機構制劑在生產過程中應通過測定純化水的電導率、TOC和微生物總數等各項指標，定期對設備進行檢查、維護和更新[15]，以便系統掌握水質基本情況。另外，也有必要制定各項制劑室生產管理制度，制定SOP，加強人員的專業技術培訓，以全面控制其質量，確保制劑工藝用水安全。

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