外科治療同時性結直腸癌肝轉移的病人選擇

吳鋼+蔡端

摘 要 結直腸癌肝轉移（CRLM）的手術治療可以使經選擇的病人受益，并明顯改善其生存。但是，只有10%～20%的CRLM為可切除的肝轉移，因而篩選適合手術治療的病人至關重要。影像學技術可用于判別病變的特性，并為手術提供依據(jù)。滿足手術切除的同時性CRLM，要求根治性切除原發(fā)病灶和R0切除已知的全部肝轉移灶，同時保持足夠的預期剩余肝臟（FLR）。有限的、可切除的肝外轉移不再被認為是CRLM病人的手術禁忌。我們對同時性結直腸癌肝轉移術前病人的選擇，圍手術期需考慮的相關因素等進行綜述。

關鍵詞 結直腸癌肝轉移 肝切除術 術前選擇

中圖分類號：R735.3； R730.56 文獻標識碼：A 文章編號：1006-1533（2017）09-0045-05

Preoperative selection of patients with synchronous colorectal carcinoma liver metastasis for hepatic resection

WU Gang*， CAI Duan

（Department of General Surgery， Huashan Hospital， Fudan University， Shanghai 200040， China）

ABSTRACT Selected patients of colorectal liver metastases （CRLM） can be benefited from hepatectomy and its survival rate can be significantly improved. Unfortunately， only 10% to 20% of CRLM patients are candidates for resection， thus preoperative selection of patients for surgical treatment is essential. The imaging technique can be used to judge the characteristics of the lesions and provide the basis for the operation. To meet the surgical resection of the simultaneous CRLM， a radical resection of the primary lesion and R0 resection of all known liver metastases are required， while the future liver remnant（FLR） is a crucial factor in patient selection. The presence of limited and resectable extrahepatic metastases is no longer a surgical contraindication in patients with CRLM. In this review， we explore the preoperative selection of patients with colorectal liver metastases for hepatectomy and the related factors to be considered before the operation.

KEy WORDS colorectal cancer liver metastases； hepatectomy； preoperative selection

結直腸癌（colorectal cancer，CRC）是很多國家最常見的三大惡性腫瘤之一，約占所有惡性腫瘤的9.7%[1]。肝臟是CRC最常見的轉移靶器官，也是30%～40% CRC的唯一擴散部位。CRC在初診時約有15%～25%的病人同時合并肝臟轉移（colorectal liver metastases，CRLM），但是，80%～90%卻無法手術切除[2]。與異時性肝轉移相比，同時性肝轉移往往預后更差。與許多其他類型的惡性腫瘤不同，肝轉移的存在并不完全排除CRLM的有效治療。未經治療的CRLM病人中位生存期和5年體生存分別為8個月和0個月[3]，同時合并肝外轉移時預后更差。隨著結合多學科團隊（multidisciplinary team，MDT）治療模式的持續(xù)進步，細致的病例選擇和手術技術的改進和提高，手術切除CRLM改善了眾多病人的長期生存。徹底的CRLM切除是唯一的和潛在的治愈性措施，完整的R0切除CRLM，其5年總體生存可達到35%～58%[4]。不幸的是，由于病人肝內或肝外轉移病灶的狀況，或是病人的整體功能狀態(tài)，大部分的CRLM病人并不適宜手術治療。CRLM病人的手術指征在不斷的修訂和擴展，過去的手術禁忌證受到越來越多的挑戰(zhàn)[5]。為進一步提高生存率，至關重要的是嚴格選擇適合手術的病人，使這些病人能從一個較大的創(chuàng)傷性治療中受益。

1 可切除性CRLM的影像學判斷

影像學技術可用于判別原發(fā)病變和轉移灶的特性，并為手術提供依據(jù)。CT（computed tomography）、磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）及正電子發(fā)射計算機斷層掃描（positron emission computed tomography，PET）等影像學檢查不僅能夠提供重要的初步診斷信息，并可對原發(fā)腫瘤進行臨床準確分期。CT評估腫瘤分期的準確性較好，但當原發(fā)腫瘤侵犯漿膜，或出現(xiàn)淋巴結轉移時，其準確性會有一定程度的下降。MRI能夠提供結直腸癌腫瘤壁內侵潤深度，腸系膜是否受侵犯，盆腔是否受累及淋巴結轉移等局部特性的重要信息，對制定手術方案非常重要[6]。而對CRLM病人來說，術前影像學研究更需要明確肝轉移灶的特征，確定有無淋巴結和腹膜受累及其他部位的血行播散。

1.1 超聲造影

盡管超聲在手術前的分期或病人的選擇上有其局限性，但是隨著超聲成像設備及超聲對比劑的發(fā)展應用，超聲造影（contrast-enhanced ultrasound，CEUS）提高了超聲檢出肝轉移病變的敏感性和特異性，在肝臟局灶性病變的鑒別診斷中已成為重要的術前診斷工具[7]。姬軍軍等[8]的研究提示對于CT增強掃描懷疑為乏血供的肝轉移瘤病人，尤其是單發(fā)轉移瘤，CEUS檢查對臨床診斷和治療有很大幫助。CEUS可以通過評價病變微循環(huán)和組織血流的灌注，實時顯示組織的血供模式，不僅可以提供病灶在不同時期血供的變化特點，而且能夠顯示同一時期強化模式的實時變化，大大提高了肝臟局灶性病變的診斷潛能。超聲診斷的另一個優(yōu)點是造影劑的安全性，即無肝、腎或心臟毒性。

1.2 多排螺旋CT

多排螺旋CT（multi-row detector computer tomography，MDCT）是檢查和確診肝轉移的常用影像學檢查方法，有研究顯示，MDCT診斷直徑>20 mm肝臟轉移瘤的敏感度為97.0%，診斷10～20 mm轉移瘤的敏感度為72.0%，而診斷直徑<10 mm轉移瘤的敏感度最低可降至只有16.0%[9]。因此，CT診斷及鑒別診斷直徑<10 mm的病灶仍存在局限性。特別是經輔助或新輔助化療后，病人肝臟可能出現(xiàn)脂肪變，轉移瘤與周圍肝臟實質間密度差減少，在脂肪浸潤的背景下，CT檢測肝臟病變往往不如MRI，此時MDCT漏診率可高達83.3%[10]。不僅如此，由于形態(tài)和密度的交疊，僅憑MDCT鑒別診斷良惡性肝臟結節(jié)或腫塊存在一定的困難。有研究提示使用腹部造影增強掃描（contrast enhancement computed tomography，CECT）具有68%～91%的檢出率，然而，另一個不容忽視的局限性是需要高輻射劑量[11]。

1.3 MRI

MRI增強較CT增強敏感度更高，近年來已成為臨床一線診斷CRLM的方法。MRI診斷肝臟轉移瘤的敏感度為91.0%～97.0%，顯著高于MDCT的71.0%～73.5%[12]。相關Meta分析顯示，針對<10 mm的肝臟轉移瘤，MRI平均檢出率為60.2%，顯著高于MDCT[13]。MDCT與增強掃描MRI鑒別診斷良惡性肝臟結節(jié)的特異度分別為67.0%～77.3%和81.0%～97.5%[14]。盡管同樣存在形態(tài)學以及信號交疊，但是，MRI多種成像方法為鑒別組織間差異可提供更多有價值的信息。對于肝內病灶、特別是小于10 mm的肝內微小病灶，如小血管瘤、囊腫及轉移瘤的鑒別診斷，MRI增強診斷準確性優(yōu)于CT增強，可達91%[15]。而對小于10 mm的肝轉移瘤特異性肝臟的MRI檢查而言，采用釓塞酸二鈉（Gd-EOB-DTPA）為對比劑比常規(guī)對比劑發(fā)現(xiàn)肝臟轉移灶的敏感度更高（95% vs 87%）[16]。一項Meta分析比較了F-氟脫氧葡萄糖正電子發(fā)射斷層掃描（F-FDG PET）、MRI和CT對CRLM的檢測準確度，結果顯示MRI比起其他兩種檢測方法具有更大優(yōu)勢，特別是在轉移病灶直徑<10 mm時，其敏感度和特異度分別可達到80%～88%和93%～97%[13]。而利用彌散加權成像（diffusion weighted image，DWI）結合增強對比劑Gd-EOB-DTPA能進一步提高對CRLM病人診斷的敏感度和特異度。一項研究顯示，Gd-EOB-DTPA診斷肝臟轉移瘤的敏感度、特異度及準確率分別為93%、95%和98%，Gd-EOBDTPA增強MRI更將<10 mm肝臟轉移瘤的診斷敏感度提高到93%。與單獨Gd-EOB-DTPA增強MRI相比，聯(lián)合DW-MRI檢出肝臟轉移瘤的敏感度達90.5%～97%，特異度達95%～100%[17]。即便針對直徑<10 mm的轉移瘤，該方法診斷特異度同樣可高達100%。從目前的臨床研究中數(shù)據(jù)顯示肝臟MRI對肝臟轉移瘤的診斷優(yōu)于CT、FDG-PET/CT，因此，NCCN指南推薦結直腸癌肝臟轉移瘤的影像學評估首選MRI。國際肝膽胰協(xié)會（IHPBA）在最近的專家共識中表示，MRI結合GdEOB-DTPA延遲成像和DWI用于檢測肝臟病變表現(xiàn)最好，特別是針對那些小于10 mm的病灶[18]，這對脂肪肝或化療引起肝損的病人則更有診斷及鑒別價值[10]。

1.4 氟脫氧葡萄糖正電子發(fā)射斷層掃描

氟脫氧葡萄糖正電子發(fā)射斷層掃描（fluorodeoxyglucose positron emission tomography，F(xiàn)DGPET）作為一種成像技術，對許多腫瘤性疾病可以提供獨特的分子和代謝信息。Maffione等[19]發(fā)現(xiàn)：①18FDG PET/CT檢測肝臟病變的準確性為93%，但在鑒別病變性質時，其準確性有所降低（敏感性為60%，特異性為79%）；②與MRI和CT相比，PET敏感性相對較低，但其特異性較高；③PET特別重要的優(yōu)勢是診斷肝外轉移。PET可用于伴有轉移性疾病的患者的分期和再分期，尤其對定位復發(fā)的位置和輔助手術規(guī)劃。FDGPET/CT既能評估結直腸癌肝內轉移，也能較準確地診斷肝外轉移，診斷結直腸癌腹腔內轉移首選FDGPET/CT，它可以用來檢測常規(guī)影像學方法難以發(fā)現(xiàn)的隱匿性轉移灶。經PET成像技術有平均32%的肝外轉移發(fā)現(xiàn)率，因此，大量病人隨后的治療策略和方法被中止或修改。當肝內轉移灶大于10 mm時，PET的敏感度達到78%～95%。但由于空間分辨率較低，加之肝臟實質對于18F-氟代脫氧葡萄糖的不均勻吸收，PET/CT難于發(fā)現(xiàn)直徑<10 mm肝臟轉移瘤，其敏感度顯著下降[20]。正因為FDG-PET/CT的假陽性與假陰性逐漸被人們認識，特別是對小于10 mm的肝臟轉移灶更易發(fā)生假陰性，所以，F(xiàn)DG-PET/CT是診斷CRLM的臨床二線推薦[21-22]。

2 全身及肝臟因素的術前評估

病人的一般情況必須在決定切除CRLM前進行全面評估，如年齡、合并癥、麻醉的耐受性等，這些與全麻腹部手術的術前評估相同。除對肝轉移灶的可切除性進行影像學等的評估外，對肝臟本身的狀況也是必須考慮的因素。與原發(fā)性肝癌不同，CRLM合并肝硬化/不健康肝的發(fā)生率較低。計劃切除時保留足夠的預期剩余肝（future liver remnant，F(xiàn)LR）是關鍵，計算FLR是選擇病人的一個關鍵因素，需要特別注意的是不充足的FLR是肝切除術后早期肝功能衰竭的主要原因。FLR不足的病人甚至有可能發(fā)生小肝綜合征（small for size syndrome，SFSS），不及時發(fā)現(xiàn)并處理將面臨極高的死亡風險[23]。肝體積測量通常可通過CT計算，具有可重復性和較高的準確性，另一種測量FLR功能的較常用的方法是吲哚菁綠（ICG）清除率。預估FLR再生能力的另一個常用方法是評估對門靜脈栓塞（portal vein embolization，PVE）的反應能力。盡管肝臟在PVE后繼續(xù)肥厚，肥厚的反應多數(shù)發(fā)生在最初的3周，其中最低5%的肥大度被認為是可以接受的。因為，肝硬化時40%的FLR是可以接受的，切除術后需要關注的是肝硬化肝功能受損的恢復。因此，當FLR≤40%時，可以嘗試先行PVE。如果肝臟在PVE后仍然不肥大，應禁用手術切除大部分肝臟[23]。

當初診肝轉移病變不能手術切除時，化療被視為“轉化誘導”治療，可使部分不能手術切除的病灶轉化為可手術切除。術前化療對肝實質的影響，反過來又增加了術后并發(fā)癥的風險。肝竇阻塞綜合征（hepatic sinusoidal obstruction syndrome，SOS）與奧沙利鉑的使用有關，以前稱為靜脈閉塞性疾病，而伊立替康可導致化療相關性脂肪性肝炎（chemotherapy associated steatohepatitis，CASH）[24]。分子生物學的研究表明血管內皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）可激活凝血途徑，導致SOS的發(fā)生，從而支持臨床觀察到的貝伐單抗和阿司匹林對SOS的預防作用[25]。雖然一個健康的肝臟最少可以保留20%的FLR，但是，化療引起的肝損傷或肝硬化應根據(jù)疾病的嚴重程度，要求分別保留30%和40%或更多FLR。

雖然病毒性肝炎本身并不會引起術后的肝損傷，但它可通過阻斷IL-6的上升，導致肝臟的再生障礙。非酒精性脂肪性肝炎，而不是簡單的脂肪變性，也與術后恢復的過程相關，因為它會增加全身的及肝臟相關的并發(fā)癥發(fā)生率。門靜脈高壓癥的程度也應該在術前進行評估，如梯度大于10 mmHg，會增加手術并發(fā)癥和降低生存率[23]。

3 肝轉移病灶的R0切除

切除肝轉移病灶是CRLM唯一的潛在治愈方法，遺憾的是，小于25%的病人有可能成為手術治療的候選對象。1986年Ekberg等[26]要求CRLM手術需符以下條件：最多三個肝臟病灶，達到10 mm切緣的能力和無肝外轉移。從那時起，大多數(shù)的指征受到了挑戰(zhàn)，手術治療的標準不斷被修訂和擴展[5]。CRLM病人往往因為肝轉移灶位置較深、轉移灶數(shù)目較多等原因而不宜切除，而保留肝實質的肝切除方式（parenchymal-sparing hepatectomy，PSH）增加了直接手術治療CRLM的機會[27]。國內的共識認為肝轉移灶的大小、數(shù)目、部位、分布等已不再是影響CRLM病人是否適宜手術的單一決定因素[28]。擴大可切除標準的根本目的在于盡可能多地增加可切除病人的數(shù)量。對于原本可能不可切的病人，擴大可切除標準需要增加/保留FLR的體積，聯(lián)合多種輔助治療手段可以縮小腫瘤的大小，例如傳統(tǒng)二步肝切除聯(lián)合門靜脈栓塞術/門靜脈結扎術（portal vein embolization/portal vein ligation，PVE/PVL），聯(lián)合肝臟劈離及門靜脈結扎的二期肝切除（associating liver partition and portal vein ligation for staged hepatectomy，ALPPS）擴大了手術治療CRLM的范圍[29] 。需要滿足接受手術切除的CRLM，其局部要求是必須達到預期的切緣陰性（R0），同時保持足夠的FLR及足夠的血流出入和膽道引流。因此，如果不考慮其他的臨床相關因素，備選手術治療的病人必需有一個可接受的肝功能容量，技術上可切除的并局限在肝臟的轉移灶、區(qū)域淋巴結和/或肺轉移。

肝轉移灶的切緣有很長時間的爭論，雖然亞厘米級的邊緣是可以接受的，但是多數(shù)研究者強調最佳切緣至少應為10 mm[30]。Sadot等[31]對1992年至2012年間2 368例獲完整切除的CRLM病人的肝轉移灶切緣寬度與總生存時間的關系進行了研究，中位隨訪時間55個月，結果提示：切緣分別為0 mm（R1切除）、0.1～0.9 mm、1～9 mm和≥10 mm的四組病人，其相對應的中位總生存時間分別為32個月、40個月、53個月和56個月（P<0.001）。與R1切除病人的相比，R0切除的任何切緣寬度，其總生存時間均有延長（P<0.05）。將其他所有的臨床病理與相關預后因素進行調整后，切緣與總生存時間的關系仍然顯著，因此，切緣寬度是影響總生存時間的獨立因素。Are等[32]分析了在單一機構接受CRLM肝切除的1 019例病人的轉移灶切緣與預后的相關性，比較了切緣>10 mm組與1～10 mm組（55個月，42個月，P<0.01）及1～10 mm組與切緣陽性組（42個月，30個月，P<0.01）的中位生存時間，單因素分析顯示兩組之間中位生存時間的差異均有統(tǒng)計學意義，在調整后的多危因素分析中，切緣<10 mm時仍然具有統(tǒng)計學差異（P<0.01）。這項研究表明，保證切緣>10 mm是最佳的選擇，也是預測CRLM肝切除預后的一個獨立因素。誠然，如果可以達到R0切除，手術的療效是明確的。但是也有一些研究報告提示，只要達到R0切除，總體生存、無病生存或復發(fā)均不受切緣寬度的影響，因為從實現(xiàn)保存肝臟體積和功能的重要性出發(fā)，可以接受的切緣甚至可縮窄至1 mm或更少。但是，這會導致CRLM初始切除后58%～78%的病人發(fā)生復發(fā)，而且?guī)缀?0%是在肝內。影響手術決策和切除的潛能取決于FLR，第一次手術切除時盡可能多的保留肝臟體積，這樣可以使發(fā)生復發(fā)時有更多的治療選擇[33]。

4 同時性結直腸癌肝轉移合并肝外轉移的外科治療

23%～38%的CRLM病人在術前合并或在肝轉移灶切除術后的隨訪過程中最終發(fā)生肝外轉移（extrahepatic disease，EHD），EHD影響病人的預后。肺轉移是CRC肝外轉移的最常見類型，然而，肺轉移卻是最有可能手術切除的EHD[34]。如果病人的肝轉移和肺轉移都能預期達到R0切除，選擇性CRLM病人行肝轉移和肺轉移灶切除，其5年生存率約為40%[35]。Hadden等[1]的綜述中比較了CRLM和EHD的肺、腹膜及淋巴結切除的總體生存結果，三者分別為42個月、29個月和25個月。肝門部淋巴結切除的意義在于避免未來梗阻性黃疸，肝門淋巴結轉移的病人，其生存優(yōu)于主動脈或腹腔淋巴結轉移[36]。由于手術相關的并發(fā)癥發(fā)生率高和預后較差，腹膜后淋巴結切除術應避免。縱隔淋巴結受累是一個預后不良因素，合并腹腔及腹主動脈旁淋巴結轉移的患者往往不考慮切除CRLM。

5 結論

結直腸癌肝轉移的手術切除可以使嚴格選擇的病人受益，并明顯改善生存。影像學技術可用于判別病變的特性，并為手術提供依據(jù)。滿足手術切除的同時性CRLM，要求根治性切除原發(fā)病灶和R0切除已知的全部肝轉移灶，同時保持足夠的預期剩余肝臟。CRLM可切除性的標準正不斷擴大和修訂，而嚴格選擇可能從手術中受益最大的病人至關重要。隨著結合多學科團隊治療模式的持續(xù)進步，影像學輔助下細致的病例選擇和手術技術和策略的改進，可以延長CRLM病人生存。

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