咳喘穴位敷貼對哮喘大鼠肺組織JAK1、STAT6表達的影響

鄧桂明,蔣司晨,肖小芹*,成紹武,賀艷萍,陳 鎮，歐陽林旗,向 彪，舒圓月

（1.湖南中醫藥大學第一附屬醫院，湖南 長沙 410007；2.湖南中醫藥大學，湖南 長沙 410208）

咳喘穴位敷貼對哮喘大鼠肺組織JAK1、STAT6表達的影響

鄧桂明1,蔣司晨1,肖小芹2*,成紹武2,賀艷萍2,陳 鎮1，歐陽林旗1,向 彪1，舒圓月2

（1.湖南中醫藥大學第一附屬醫院，湖南 長沙 410007；2.湖南中醫藥大學，湖南 長沙 410208）

目的 觀察咳喘穴位敷貼對慢性支氣管哮喘大鼠肺組織JAK1、STAT6表達的影響。方法 將40只SD大鼠隨機分為對照組、哮喘模型組、咳喘穴位敷貼組、地塞米松組，每組10只。除對照組外，其余各組采用卵清蛋白致敏并激發的方法制備慢性支氣管哮喘大鼠模型。造模成功后，咳喘穴位敷貼組大鼠相應穴位貼敷咳喘穴位敷貼進行干預治療，地塞米松組大鼠腹腔注射地塞米松磷酸鈉注射液0.5 mg/（kg·d）。治療14 d后取大鼠肺組織，HE染色觀察肺組織形態學變化，免疫組織化學、Real time PCR檢測肺組織JAK1和STAT6蛋白及mRNA的表達水平。結果 與對照組相比，哮喘模型組大鼠肺組織可見大量炎性細胞浸潤，氣道內有大量分泌物，肺泡結構紊亂；與哮喘模型組相比，咳喘穴位敷貼組和地塞米松組大鼠肺組織炎性細胞浸潤減少、氣道分泌物減少、肺泡排列規則。與對照組相比，哮喘模型組大鼠氣道上皮 JAK1、STAT6蛋白和mRNA表達明顯升高（P<0.01）；與哮喘模型組相比，咳喘穴位敷貼組和地塞米松組大鼠氣道上皮JAK1、STAT6蛋白表達下調（P<0.05或P<0.01），JAK1、STAT6 mRNA表達下調（P<0.01）。結論 咳喘穴位敷貼能夠改善支氣管哮喘大鼠支氣管及肺組織炎癥，其機制可能與降低JAK1、STAT6 mRNA和蛋白表達有關。

哮喘；穴位敷貼；JAK1；STAT6；大椎；肺俞；膈俞；腎俞

哮喘，是最常見的慢性疾病之一，目前其發病率和死亡率仍呈逐年上升趨勢[1]。哮喘是由多種細胞（如嗜酸性粒細胞、肥大細胞、T淋巴細胞等）和細胞組分參與的氣道慢性炎癥性疾病[2]，其具體發病機制較復雜，目前仍不完全清楚。研究認為，哮喘的發生主要與輔助T淋巴細胞（Th）的兩種亞型比例失衡，即Th1/Th2免疫調節失衡及其參與的細胞因子分泌異常有關[3]。JAK（Janus kinase）/STAT（signal transducer and activator of transcription）信號通路是近年來研究的熱點通路，在細胞的生長、分化、免疫等過程中發揮重要作用[4]。有研究表明，Ⅱ型輔助性T淋巴細胞亞群（Th2）合成的細胞因子及其下游的JAK/STAT信號通路在哮喘中發揮關鍵作用[5]。中醫認為哮喘病位主要在肺，與肝腎脾密切相關，臨床治療主要采用補肺祛邪、平喘固本的方法[6-9]。本研究觀察咳喘穴位敷貼對支氣管哮喘大鼠 JAK/ STAT信號通路的影響，初步探討咳喘穴位敷貼治療支氣管哮喘的機制，為咳喘穴位敷貼臨床應用提供現代實驗依據。

1 材料

1.1 實驗動物

SPF級SD大鼠40只，雄性，體質量（160±10）g，購自湖南斯萊克景達實驗動物有限公司。實驗動物許可證號：SCXK（湘）2015-0003。飼養條件：自然光照，室溫20～25℃，相對濕度40%～70%，自由攝食與飲水，適應性喂養1周。

1.2 實驗藥物

咳喘穴位敷貼散由白芥子、麻黃、丁香、肉桂、甘遂、延胡索等組成，所有處方藥材均購自湖南新匯制藥股份有限公司，地塞米松磷酸鈉注射液（1 mL∶5 mg，國藥準字H41020036，國藥集團容生制藥有限公司）。

1.3 主要試劑

雞卵清蛋白（美國Sigma公司）；兔抗大鼠JAK1多克隆抗體（北京博奧森生物技術有限公司）；兔抗大鼠STAT6多克隆抗體 （博士德生物工程有限公司）；第二代通用型二步法檢測試劑盒(北京中杉金橋生物技術有限公司）；DAB顯色劑(博士德生物工程有限公司)；Trizol RNA提取液、逆轉錄試劑盒、熒光實時定量PCR試劑盒（大連Takara公司）。

2 方法

2.1 咳喘穴位敷貼散的制備

將本處方藥材干燥，藥物按處方比例混合后打粉，過6號篩，密封袋密封備用。于市場上選購老姜，熬成姜汁，濃縮至1 g/mL藥液，冷藏備用。使用時取咳喘穴位敷貼散粉末加姜汁調成糊狀，制成1 cm×1 cm，厚度0.3 cm大小的藥餅，用敷貼膠布固定于穴位上。

2.2 哮喘模型建立及分組

大鼠適應性飼養一周后，40只大鼠隨機取10只為對照組，其余30只大鼠按文獻記載方法復制支氣管哮喘大鼠模型[10]，于實驗第1、8天腹腔注射1 mL致敏劑（由卵清蛋白10 mg、AL（OH）3100 mg混于1 mL生理鹽水制成），第15天起開始用2%卵清蛋白生理鹽水溶液霧化激發致敏，隔天1次，每次20 min，至第56天霧化結束，共21次。以大鼠出現煩躁，咳嗽、呼吸急促、點頭運動、站立不穩繼而疲倦，伏臥不動提示造模成功。最后一次霧化結束后給實驗大鼠稱質量并標號，隨機分為哮喘模型組、咳喘穴位敷貼組、地塞米松組，每組10只。

2.3 藥物干預及樣本收集

霧化結束第2天起，咳喘穴位敷貼組大鼠給予咳喘穴位敷貼散治療，治療選穴為大椎、肺俞（雙）、脾俞（雙）、腎俞（雙），腧穴定位參考李忠仁主編的《實驗針灸學》[11]。醫用膠布固定，每天治療1次，每次4 h，共治療14 d。地塞米松組大鼠腹腔注射地塞米松磷酸鈉注射液0.5 mg/kg，對照組及哮喘模型組不給予任何治療。第70天，在末次給藥24 h內，給大鼠稱質量，用10%水合氯醛350 mg/kg腹腔注射麻醉，取左肺，于4%多聚甲醛中固定，用于組織形態學分析和免疫組織化學分析；取右肺迅速放入-196℃液氮中保存，用于提取肺組織總RNA。

2.4 指標觀察及檢測

2.4.1 大鼠行為學 觀察大鼠造模過程中行為學變化。

2.4.2 組織學染色 將肺組織置于4%多聚甲醛溶液中固定48 h，之后移至0.02%疊氮化鈉溶液中4℃保存。進行組織學染色前，將肺組織取出，切成0.2cm厚的組織塊，常規脫水，石蠟包埋后，切片（4 μm），脫蠟，抗原修復。完成上述步驟后，進行以下染色：進行蘇木素-伊紅（HE）染色，光學顯微鏡下觀察肺組織病理學改變。

采用免疫組織化學法檢測各組大鼠肺組織氣道上皮中JAK1、STAT6蛋白表達，方法步驟按照試劑盒說明書進行。氣道上皮有棕黃色顆粒且著色明顯高于背景者為陽性。光學顯微鏡下觀察結果，分析每張切片肺組織氣道上皮JAK1、STAT6蛋白表達強度，每張切片隨機取4個支氣管視野，用圖像分析系統檢測 JAK1、STAT6蛋白的平均光密度（medial optical density，MOD）值。

2.4.3 Real time PCR檢測JAK1、STAT6 mRNA的表達 提取肺組織總RNA，測RNA濃度，按TaKaRa公司逆轉錄試劑盒說明書，采用一步法將RNA逆轉錄成cDNA，根據基因表達情況將cDNA稀釋適當倍數后按照試劑盒說明書，以2 μL cDNA為模板，配好體系后混合，用熒光定量實時PCR儀進行PCR反應擴增基因片段，以GAPDH基因為內參。反應條件：95°C預變性30 s，95°C變性5 s，60°C退火及延伸31 s，共40個循環。反應結束后，運行熔解曲線程序，分析產物特異性。用7 300 System SDS Software軟件分析數據，統計各組2-ΔΔCt值，計算相應RQ值，比較各組 mRNA的表達水平。JAK1及STAT6的引物序列如表1。

表1 JAK1及STAT6的引物序列

2.5 統計學分析

采用SPSS 18.0軟件進行數據處理和統計學分析，數據以均數“±s”表示，當方差齊性時組間比較采用單因素方差分析；當方差不齊時用非參數檢驗（Kruskal-Wallis H檢驗），以P<0.05為差異有統計學意義。

3 結果

3.1 大鼠行為學變化

對照組大鼠精神狀況良好，毛發有光澤，呼吸平穩，大小便正常，無喘息、咳嗽、呼吸困難等哮喘發作表現。其余組大鼠在造模過程中出現喘息、咳嗽、煩躁不安、點頭運動、前肢縮抬、腹式呼吸痙攣、大小便失禁等哮喘發作表現，隨著卵清蛋白激發次數增多，大鼠體質量下降、毛發暗淡無光澤，激發后期大鼠越發疲倦、活動減少，繼而伏臥不動。

3.2 大鼠支氣管及肺組織病理學變化

肺組織切片HE染色結果顯示：對照組大鼠肺組織及支氣管周圍無明顯炎癥細胞浸潤，支氣管內分泌物少，管壁正常，肺泡形態規則；哮喘模型組大鼠肺組織出現大量炎性細胞浸潤、氣道內有大量分泌物、肺泡間隔增厚、肺泡腔縮小，甚至可見纖毛上皮細胞脫落及杯狀細胞增生現象。與哮喘模型組相比，咳喘穴位敷貼組和地塞米松組大鼠支氣管及肺組織炎性細胞浸潤減少、管腔分泌物減少，肺泡排列相對規則（圖1），提示咳喘穴位敷貼和地塞米松能夠改善支氣管哮喘大鼠支氣管及肺組織炎癥。

圖1 大鼠肺組織及支氣管病理學變化（HE×100）

3.3 大鼠肺組織JAK1、STAT6蛋白表達

免疫組織化學染色結果顯示，與對照組相比，哮喘模型組大鼠肺組織氣道上皮JAK1、STAT6蛋白陽性顆粒明顯增多，JAK1、STAT6蛋白MOD值明顯升高（P<0.01）；與哮喘模型組相比，咳喘穴位敷貼組和地塞米松組氣道上皮JAK1、STAT6蛋白陽性顆粒明顯減少，JAK1、STAT6蛋白MOD值明顯降低（P<0.05，P<0.01）。說明咳喘穴位敷貼、地塞米松可明顯降低哮喘大鼠肺組織氣道上皮JAK1、STAT6蛋白的表達。見于表2，圖2-3。

表2 大鼠氣道上皮JAK1和STAT6蛋白的平均光密度（MOD）值 （±s）

表2 大鼠氣道上皮JAK1和STAT6蛋白的平均光密度（MOD）值 （±s）

注：與對照組比較，**P<0.01；與哮喘模型組比較，#P<0.05，##P<0.01。

組別對照組哮喘模型組咳喘穴位敷貼組地塞米松組n 8 8 8 8 JAK1值0.31±0.88 0.49±0.66** 0.41±0.66#0.33±0.55##SAT6蛋白0.37±0.88 0.58±0.96** 0.42±0.13##0.38±0.93##

圖2 大鼠氣道上皮JAK1蛋白表達（IHC，×40）

圖3 大鼠氣道上皮STAT6蛋白表達（IHC，×40）

3.4 大鼠肺組織JAK1、STAT6 mRNA表達

Real time PCR結果顯示，與對照組相比，哮喘模型組大鼠肺組織JAK1、STAT6 mRNA表達水平升高（P<0.01）；與哮喘模型組相比，咳喘穴位敷貼組和地塞米松組大鼠肺組織JAK1、STAT6mRNA表達水平降低（P<0.01），見表3。

表3 大鼠肺組織JAK1、STAT6 mRNA表達量 （RQ值，±s，n=8）

表3 大鼠肺組織JAK1、STAT6 mRNA表達量 （RQ值，±s，n=8）

注：與對照組比較，**P<0.01；與哮喘模型組比較，##P<0.01。

組別對照組哮喘模型組咳喘穴位敷貼組JAK1 0.26±0.96 1.66±0.96** 0.89±0.68##STAT6 0.32±0.66 0.58±0.52* 0.42±0.95#地塞米松組0.37±0.22##*#0.38±0.75##

4 討論

哮喘是一種常見的慢性氣道炎癥性疾病，其發病原因包括遺傳因素和激發因素。氣道慢性炎癥導致氣道高反應性，在天氣變化、運動、勞累等情況下通常出現可逆性氣流受限，并引起反復發作性的喘息、氣急、胸悶或咳嗽等癥狀[12]。哮喘模型大鼠肺組織病理改變形式主要是慢性炎癥細胞浸潤，表現為肺泡內、支氣管壁及管周有大量炎性細胞浸潤、支氣管黏膜水腫、分泌物增多等[13]，本研究采用卵清蛋白致敏并激發的方法制備大鼠慢性哮喘模型，根據大鼠的行為學改變和肺組織病理改變證明造模成功。

本研究采用的咳喘穴位敷貼為湖南中醫藥大學第一附屬醫院臨床應用二十余年的醫院制劑，主要由白芥子、麻黃、丁香、肉桂、甘遂、延胡索等藥組成，全方具有祛風散寒，宣肺平喘，化痰止咳之功。長期用于預防及治療支氣管哮喘及慢性支氣管炎等呼吸系統疾病。本研究肺組織病理檢查結果顯示咳喘穴位敷貼可改善大鼠肺組織和支氣管慢性炎癥。

Th淋巴細胞是慢性氣道炎癥反應中的重要調節細胞，可分為Th1和Th2細胞兩個亞群。目前關于哮喘的機制研究認為Th1/Th2可能是慢性氣道炎癥的免疫調節網絡的核心。在Th1占優勢時，炎癥局限；當Th2占優勢時，肺組織炎性浸潤擴散[3,12]。既往研究表明，在支氣管哮喘發病過程中，Th1型細胞減弱，Th2型細胞效應增強[14-15]。JAK/STAT信號通路由酪氨酸激酶JAK家族及轉錄因子STAT家族構成，是細胞因子信號轉導的重要途徑之一，不僅參與炎癥反應，同時也與細胞增殖、分化、凋亡以及免疫調節等密切相關。STAT家族是JAKs下游的一類靶蛋白[16-18]。羅卿等[19]的研究證實，JAK1的表達與Th2型細胞合成的炎癥介質II-4的濃度呈正相關，證明JAK調控IL-4表達增加，可能與哮喘的炎癥反應有關。有研究表明，支氣管黏膜中的Th2型細胞合成的炎癥介質（尤其是IL-4和IL-13）作為上游刺激因子激活JAK/STAT6通路后可誘導STAT6磷酸化，參與杯狀細胞化生，導致黏液過量分泌，同時使血清中IgE含量增加，其中IgE含量與哮喘嚴重程度相關[20]。也有實驗證實，STAT6信號通路能夠影響Th2細胞的功能效應，當STAT6通路激活后，檢測到小鼠BALF中的IL-4、IL-5、IL-13水平明顯升高，而這些因子的升高正體現Th2優勢應答[21-23]。本研究也發現，相比于對照組，慢性支氣管哮喘模型大鼠氣道上皮JAK1、STAT6的mRNA和蛋白表達均顯著上調，提示JAK/STAT信號通路在哮喘的發生、發展中起重要作用。

陳曉紅等[24]研究表明，布地奈德可能通過下調肺組織JAK1和STAT6的表達，抑制IL-4、IL-13的升高，從而抑制了依賴于JAKl/STAT6通路的氣道重塑。孫洋等[25]研究發現，補肺平喘湯可有效改善支氣管哮喘大鼠Th1/Th2細胞因子失衡，降低JAK1、STAT6表達從而進一步抑制Th2型免疫而達到緩解支氣管哮喘的目的。在我們前期的研究中發現，咳喘穴位敷貼能夠調節哮喘大鼠Th1/Th2免疫平衡，改善炎癥反應[26]。本研究發現，與哮喘模型組大鼠相比，咳喘穴位敷貼組大鼠JAK1、STAT6 mRNA和蛋白均顯著下調。綜上所述，推測咳喘穴位敷貼對哮喘大鼠的治療作用機制可能與JAK/STAT信號通路有關。咳喘穴位敷貼可能是通過下調JAK1/ STA6而降低Th2優勢應答，從而改善Th1/Th2免疫平衡，進而緩解哮喘癥狀。但咳喘穴位敷貼的具體治療作用機制是否是以此過程進行仍有待進一步研究證實。

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（本文編輯 匡靜之）

Influence of Kechuan Acupoint Application on the Expression of JAK1 and STAT6 in Lung Tissue of Asthmatic Rats

DENG Guiming1,JIANG Sichen1,XIAO Xiaoqin2*,CHENG Shaowu2,HE Yanping2,CHEN Zhen1, Ouyang Linqi1,XIANG Biao1,SHU Yuanyue2
(1.The First Affiliated Hospital of Hunan University of Chinese Medicine,Changsha,Hunan 410007,China;2.Hunan University of Chinese Medicine,Changsha,Hunan 410208,China)

Objective To observe the influence of Kechuan acupoint application therapy on the expression of JAK1, STAT6 in the lung tissue of asthmatic rats.Methods The 40 male SD rats were randomly divided into control group,asthma model group,acupoint application group and dexamethasone group,10 rats in each group.Except the control group, bronchial asthma model rats in other groups were sensitized and stimulated by ovalbumin.After succesfully building the asthma model rats,was established,the rats were treated by Kechuan acupoint application.The rats in dexamethasone group were intraperitoneally injected with dexamethasone 0.5 mg/（kg·d）.The lung tissues were taken after treatment of 14 d.At the end of therapy,the histopathological change in lung tissues was detected by HE staining.The protein expression of JAK1 and STAT6 were analyzed by immunohistochemical staining.The mRNA expression of JAK1 and STAT6 were determined by real time PCR.Results Compared with control group,the lung tissue of asthmatic model group showed a lot of inflammatory cells infiltration,increased airway secretions and disorder alveolar structure.Compared with the asthma model group,the lung tissueof Kechuan acupoint acupoint group and dexamethasone group showed decreased inflammatory cells infiltration,less airway secretions and regular alveolar structure.Compared with control group,the protein and mRNA expression of JAK1 and STAT6 in rats of asthma model group increased significantly(P<0.01，P<0.01).Compared with asthma model group,the protein expression of JAK1 and STAT6(P<0.05 or P<0.01)in rats of Kechuan acupoint application group and dexamethasone group decreased,the mRNA expression of JAK1 and STAT6 mRNA down-regulated (P<0.01).Conclusion Kechuan acupoint application could imporve bronchial and lung tissue inflammation in asthmatic rats,the mechanism may be related to decreasing mRNA and protein expression of JAK1 and STAT6.

asthma;acupoint application;JAK1;STAT6；Dazhui point；Feishu point；pisvrts shenshu point

R244.9；R56

A

10.3969/j.issn.1674－070X.2017.05.014

2016-11-29

湖南省教育廳重點項目（13A067）；湖南省中醫藥科研計劃重點項目（201443）。

鄧桂明，女，博士(后)，副主任藥師，碩士研究生導師，研究方向：中藥學研究。

*肖小芹,男，博士，教授，碩士研究生導師,E-mail:705500732@qq.com。

本文引用：鄧桂明,蔣司晨,肖小芹,成紹武,賀艷萍,陳 鎮，歐陽林旗,向 彪，舒圓月.咳喘穴位敷貼對哮喘大鼠肺組織JAK1、STAT6表達的影響[J].湖南中醫藥大學學報，2017,37(5):514-518.