熊果酸衍生物的合成及其抗菌活性評價

孟英才，詹濟華，肖水平，譚 洋，廖美芳，張雨林，李 玲*，裴 剛*

（湖南中醫藥大學藥學院，湖南 長沙 410208）

熊果酸衍生物的合成及其抗菌活性評價

孟英才，詹濟華，肖水平，譚 洋，廖美芳，張雨林，李 玲*，裴 剛*

（湖南中醫藥大學藥學院，湖南 長沙 410208）

目的 對熊果酸A環進行結構修飾，并研究其體外抗菌活性。方法 以熊果酸（1）為原料，合成A環不同的熊果酸衍生物2-13，并用大腸桿菌、銅綠假單胞菌、金黃色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、藤黃微球菌和枯草桿菌這6種細菌對熊果酸衍生物進行體外抗菌活性篩選。結果 大部分熊果酸衍生物顯示很強的抗菌活性，其中化合物7對金黃色葡萄球菌的MIC值為6.3μmol/L，化合物8和化合物9對藤黃微球菌的MIC值分別為12.5 μmol/L和6.3 μmol/L，化合物11對六個菌種的MIC值均為3.1 μmol/L，化合物12對大腸桿菌、銅綠假單胞菌、金黃色葡萄球菌、表皮葡萄球菌的MIC值為3.1 μmol/L。結論 熊果酸A環化學結構修飾能夠有效提高其抗菌活性，尤其是A環引入雙鍵或環氧基，可為熊果酸抗菌衍生物的進一步研發提供依據。

熊果酸;衍生物;抗菌藥;合成;抑制

近年來，細菌感染，尤其是耐藥菌的出現，已經成為危害人們健康的重要因素之一[1]。引起細菌感染的因素多種多樣，隨著人口老齡化的出現、缺乏鍛煉導致抵抗力下降、化療患者的增多和艾滋病的流行等原因導致越來越多的人遭遇細菌感染，在發展中國家尤為嚴重[2]。由于人們的生活方式多種多樣，導致細菌感染的途徑也多。因此，尋找新的抗菌藥物仍然是目前有效的對抗細菌感染的方法之一。

熊果酸（ursolic acid,UA）是一種α-香樹脂醇型五環三萜類化合物，廣泛分布于植物界[3]。研究發現UA具有較弱抗菌作用[4]，可作為先導化合物，進行結構修飾來提高抗菌活性。據文獻報道，UA母核可以進行結構改造的部位主要有C-3位、C-12位和C-28位[5-6]。而A環為UA產生活性的主要部位，許多研究均發現，在UA的A環上進行化學修飾，可以提高其抗菌活性[7]。本研究的目的是對UA的A環引入雙鍵、羰基和羥基等基團，合成12個UA衍生物，通過常規光譜手段對其進行結構確證，并用大腸桿菌和銅綠假單胞菌這兩種革蘭氏陰性菌和金黃色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、藤黃微球菌和枯草桿菌這四種革蘭氏陽性菌對UA衍生物進行抗菌活性評價。研究結果對以UA為先導化合物進行的抗菌藥物研發提供了前期基礎。UA衍生物的合成路線，見圖1。

圖1 熊果酸衍生物的合成路線

1 實驗方法

1.1 儀器與試劑

X-4熔點儀（北京泰克儀器有限公司），溫度計未校正；IR-Affinity-1紅外光譜儀（日本島津公司）；Bruker-400M/600M超導核磁共振儀 （美國Bruker公司）；Agilent 6540 UHD Q-TOF質譜儀 （美國Agilent公司）；Autopol IV-T旋光儀（美國魯道夫公司）；ELx800酶標儀 （美國Biotek公司）；AL-204型電子分析天平（梅特勒托利多儀器公司）。

UA（質量分數98%，西安萬方生物科技有限公司）； 環丙沙星 （Ciprofloxacin，Ci） 和頭孢拉定（Cephradine，Ce）（Sigma公司）；肉湯培養基（北京奧博星生物技術有限公司）；其他試劑均為市售分析純；大腸桿菌ATCC 25922、銅綠假單胞菌ATCC 27853、金黃色葡萄球菌ATCC 29213、表皮葡萄球菌ATCC 12228、藤黃微球菌CMCC(B)28001和枯草桿菌ATCC 6633由湖南中醫藥大學醫學院提供。

1.2 化合物2-13的合成步驟

1.2.1 化合物2-4的合成[8]以UA為原料，芐基保護得到化合物2，再與甲基磺酰氯作用得到化合物3，最后回流形成雙鍵得到化合物4。

化合物2，白色粉末狀固體，收率：95.2%,mp：178～180℃;IR(KBr)σ：3 520，2 978，2 929，1712，1 458，1 373，725，690 cm-1;1H-NMR(400 MHz,CDCl3)δ：7.33(m,5H,Ar-H),5.23(t,1H,H-12), 5.12(d,1H,J=12.5 Hz,Bn-H1),4.99(d,1H,J=12.5 Hz, Bn-H2),2.28(d,1H,J=11.3 Hz,H-18),0.94(d,3H,J=5.9 Hz,CH3),0.86(d,3H,J=6.4 Hz,CH3),1.07～0.64(s,15H, 5×CH3);ESI-MS m/z:547.4[M+H]＋。

化合物3，白色針狀晶體，收率：89.0%,mp：133～135℃;IR(KBr)σ：2 970,2 929,1 726, 1454,1 350,1 172,912,875,752,696 cm-1;1HNMR (400 MHz,CDCl3)δ：7.33(m,5H,Ar-H), 5.23(t,1H,H-12),5.12(d,1H,J=12.5 Hz,Bn-H1), 4.99(d,1H,J=12.5 Hz,Bn-H2),3.01(s,3H,CH3S), 2.28(d,1H,J=11.3 Hz,H-18),0.94(d,3H,J=6.8 Hz,CH3),0.84(d,3H,J=5.4 Hz,CH3),1.06～0.63(s, 15 H,5×CH3);ESI-MS m/z:625.4[M+H]＋。

化合物4，白色無定形固體，收率：88.2%,mp：104～106℃;IR(KBr)σ：2928,2868,1726,1458, 1373,1227,1143,889,743,696 cm-1;1H-NMR (400 MHz,CDCl3)δ：7.34(m,5H,Ar-H),5.28(t, 1H,H-12),5.12(d,1H,J=12.5 Hz,Bn-H1),4.99(d, 1H,J=12.5 Hz,Bn-H2),2.29(d,1H,J=11.2 Hz, H-18),0.94(d,3H,J=6.0 Hz,CH3),0.87(d,3H,J= 6.4 Hz,CH3),1.08～0.68(s,15H,5×CH3);ESIMS m/z:529.4[M+H]＋。

1.2.2 化合物5的合成 于圓底燒瓶中加入3.20 g（6.06 mmol）化合物4，1.34 g（12.12 mmol）SeO2，73 mL AcOH，加熱回流反應2 h。完畢后，冷卻至室溫，加入飽和氯化鈉溶液，用乙酸乙酯萃取，有機層用碳酸氫鈉溶液洗至中性，無水Na2SO4干燥，濃縮于圓底燒瓶中，加入0.68 g（12.12 mmol）KOH，73 mL EtOH，7.3mL H2O，攪拌溶解，回流反應1 h，冷卻，加入飽和氯化鈉溶液，用乙酸乙酯萃取，有機層水洗至中性，無水Na2SO4干燥，濃縮?？焖俟枘z柱層析（環己烷-乙酸乙酯，28∶1）得到化合物5，白色粉末狀固體1.45 g，產率0.239,CHCl3);1H-NMR (400 MHz,CDCl3)δ：7.34 (m,5H,Ar-H),5.75(dd,1H,H-2),5.53(d,1H,J= 9.9 Hz,H-3),5.27(t,1H,H-12),5.12(d,1H,J= 12.5 Hz,Bn-H1),5.00(d,1H,J=12.5 Hz,Bn-H2), 3.56(d,1H,J=5.7 Hz,H-1),2.30(d,1H,J=11.2 Hz,H-18),0.94(d,3H,J=6.0 Hz,CH3),0.87(d, 3H,J=6.6 Hz,CH3),1.13～0.70(s,15 H,5×CH3); ESI-MS m/z:545.4[M+H]＋。

1.2.3 化合物6的合成 于圓底燒瓶中加入1.20 g（2.20 mmol）化合物5，22 mL CH2Cl2，攪拌溶解，分批逐漸加入0.57 g（3.30 mmol）MCPBA，反應12 h，濾過，濃縮，加入丙酮110 mL，攪拌溶解，在0℃條件下，滴加1.03 mL（2.75 mmol）瓊斯試劑，反應4 h（TLC監測反應終點）。完畢后，用1 mol/L NaOH水溶液調節pH至中性，減壓除去溶劑，用乙酸乙酯萃取，有機層用飽和氯化鈉洗滌，無水Na2SO4干燥，濃縮。快速硅膠柱層析（環己烷-乙酸乙酯，55∶2）得到化合物6，白色粉末狀固體640 mg，產率52.3%,mp：(400 MHz,CDCl3)δ：7.33(m,5H,Ar-H),5.27(t, 1H,H-12),5.12(d,1H,J=12.4 Hz,Bn-H1),4.99(d, 1H,J=12.4 Hz,Bn-H2),3.25(d,1H,J=3.2 Hz,H-2),3.12(d,1H,J=3.2 Hz,H-3),2.29(d,1H,J=11.4 Hz,H-18),0.94(d,3H,J=5.8 Hz,CH3),0.88(d, 3H,J=6.4 Hz,CH3),1.16～0.66(s,15 H,5×CH3); ESI-MS m/z:559.3[M+H]＋。

1.2.4 化合物7的合成 于圓底燒瓶中加入500 mg（0.90 mmol）化合物6，22 mL THF，100 mg的10% Pd-C，攪拌下通入氫氣，反應24 h，過濾，減壓除去溶劑，快速硅膠柱層析（環己烷-乙酸乙酯，23-2）得到化合物7，白色粉末狀固體407 mg，產率96.7%,mp：970,2 927,2 866,1 722,1 693,1 458,1 381, 1 280,1 033 cm-1;1H-NMR(400 MHz,CDCl3)δ：5.25(br,1H,H-12),3.24(d,1H,J=3.2 Hz,H-2), 3.11(d,1H,J=3.2 Hz,H-3),2.19(d,1H,J=12.3 Hz,H-18),0.93(d,3H,J=6.0 Hz,CH3),0.87(d, 3H,J=6.3 Hz,CH3),1.15～0.79(s,15 H,5×CH3); ESI-MS m/z:469.3[M+H]＋。

1.2.5 化合物8和9的合成 于圓底燒瓶中加入350 mg（0.75 mmol）化合物7，75 mL THF，7.5 mL的30%H2SO4，加熱回流24 h（TLC監測反應終點）。完畢后，用1 mol/L NaOH水溶液調節pH至中性，減壓除去溶劑，用乙酸乙酯萃取，有機層用飽和氯化鈉洗滌，無水Na2SO4干燥，濃縮?？焖俟枘z柱層析（環己烷-乙酸乙酯，8∶1）得到化合物8，白色粉末狀固體0.202,MeOH);1H-NMR (600 MHz,methanol-d4)δ：5.26(br,1H,H-12),4.61(d,1H,J=10.2 Hz,H-2), 2.97(d,1H,J=10.2 Hz,H-3),2.25(d,1H,J=11.0 Hz,H-18),1.38～0.94(s,21 H,7×CH3);ESI-MS m/z: 485.3[M-H]-。化合物9，白色粉末狀固體21.8 mg，產率MeOH);1H-NMR(600 MHz,methanol-d4)δ：5.24(t, 1H,H-12),4.94(d,1H,J=3.5 Hz,H-2),3.71(d, 1H,J=3.5 Hz,H-3),2.24(d,1H,J=11.3 Hz,H-18),0.95(d,3H,J=6.5 Hz,CH3),1.37～0.93(s,21 H,7×CH3);ESI-MS m/z:485.3[M-H]-。

1.2.6 化合物 10的合成 于圓底燒瓶中加入5.00 g（10.96 mmol）UA，548 mL丙酮，攪拌溶解，0℃條件下，分批緩慢滴加5.13 mL（10.70 mmol）瓊斯試劑，攪拌反應6 h（TLC監測反應終點），完畢后，用1 mol/L NaOH水溶液調節pH至中性，減壓除去溶劑，用乙酸乙酯萃取，有機層用飽和氯化鈉洗滌，無水Na2SO4干燥，濃縮?？焖俟枘z柱層析（環己烷-乙酸乙酯，14∶1）得到化合物10，白色粉末狀固體4.73 g，產率95.0%,mp：249～251℃;1H-NMR (400 MHz,CDCl3)δ：5.26(t,1H,H-12),2.21(d, 1H,J=11.4 Hz,H-18),0.95(d,3H,J=5.9 Hz, CH3),0.87(d,3H,J=6.4 Hz,CH3),1.08～0.82(s,15 H,5×CH3);ESI-MS m/z:455.3[M+H]＋。

1.2.7 化合物 11的合成 于圓底燒瓶中加入4.50 g（9.90 mmol）化合物10，100 mL醋酐，1.32 g（11.88 mmol）二氧化硒，加熱回流1.5 h（TLC監測反應終點），冷卻，用1 mol/L NaOH水溶液調節pH至中性，用乙酸乙酯萃取，有機層用飽和氯化鈉洗滌，無水Na2SO4干燥，濃縮?？焖俟枘z柱層析（環己烷-乙酸乙酯，13∶1）得到化合物11，白色粉末狀固體1.80 g，產率40.2%,mp：225～226℃;1H-NMR (400 MHz,CDCl3)δ：7.06(d,1H,J=10.1 Hz,H-2), 5.82(d,1H,J=10.1 Hz,H-1),5.30(t,1H,H-12), 2.23(d,1H,J=11.2 Hz,H-18),0.95(d,3H,J=6.2 Hz,CH3),0.87(d,3H,J=5.4 Hz,CH3),1.16～0.86(s, 15 H,5×CH3);ESI-MS m/z:453.3[M+H]＋。

1.2.8 化合物 12的合成 于圓底燒瓶中加入1.50 g（3.32 mmol）化合物11，220 mL甲醇，攪拌溶解，在0℃條件下，緩慢滴加6 mL的10%NaOH。攪拌30 min，加入154 mL的30%H2O2，在室溫下攪拌反應（TLC監測反應終點），完畢后，用1 mol/L的HCl調節pH至中性，減壓除去溶解，用乙酸乙酯萃取，有機層用飽和氯化鈉洗滌，無水Na2SO4干燥，濃縮。快速硅膠柱層析（環己烷-乙酸乙酯，12∶1）得到化合物12，白色粉末狀固體1.25 g，產率80.4%,mp：(400 MHz,CDCl3)δ：5.30(t,1H,H-12),3.52(d,1H, J=4.6 Hz,H-2),3.38(d,1H,J=4.6 Hz,H-1),2.24 (d,1H,J=11.3 Hz,H-18),0.96(d,3H,J=6.7 Hz, CH3),0.88(d,3H,J=6.4 Hz,CH3),1.15～0.83(s,15 H,5×CH3);ESI-MS m/z:469.3[M+H]＋。

1.2.9 化合物 13的合成 于圓底燒瓶中加入900 mg（1.92 mmol）化合物12，按照合成化合物8和9的方法制備化合物13，得到白色粉末狀固體482 mg，產率50.0%,mp：264～266℃（文獻值[9]：mp：(600 MHz,methanol-d4)δ：5.27(t,1H,H-12),2.59 (d,1H,J=17.7 Hz,H1b),2.42(d,1H,J=17.7 Hz, H1a),2.23(d,1H,J=11.2 Hz,H-18),0.88(d,3H, J=5.8 Hz,CH3),1.27～0.87(s,18 H,6×CH3);ESIMS m/z:503.3[M+H]＋。

1.3 熊果酸衍生物的抗菌活性評價[7]

用比濁法對化合物的抗菌活性進行初篩，選取六種細菌為測定對象。將含有濃度為100 μM藥物的細菌培養基加入96孔板中(100 μL/孔)，每孔接種相應的細菌使最終細菌數為1×105CFU/mL，以環丙沙星[10]和頭孢拉定[11]為陽性對照，同時設置陰性對照(細菌培養基和細菌)和正常對照(細菌培養基)。每個樣品每種細菌設置6個復孔。用酶標儀測定620 nm吸光度值。在37℃的細菌培養箱中培養 48 h。完畢后，觀察并記錄菌落情況，震搖5 min，再次用酶標儀測定620 nm吸光度值。

MIC值測定：選取初篩抑制率大于90.0%的化合物進行 MIC測定。測定時將樣品換成不同濃度，其他步驟和初篩一樣，直接觀察是否有菌落和培養基是否渾濁，并結合平板接種法判定最小抑菌濃度。

2 結果與討論

UA衍生物的結構由IR，1H NMR，13C NMR和MS圖譜確證，環氧基和羥基的構象由二維圖譜確證。UA及其衍生物的抗菌活性初篩結果如圖2顯示，從總體來看，化合物對革蘭氏陽性菌(金黃色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、藤黃微球菌和枯草桿菌)的抗菌活性大于革蘭氏陰性菌 (大腸桿菌和銅綠假單胞菌)?；衔?、8、9、11和12對六個菌種都顯示很強的抗菌活性。其中對UA及其衍生物的抗菌活性機理，有研究認為是革蘭氏陰性菌對化合物有選擇性滲透阻礙作用[12]。從化合物結構上面分析，C-28位游離羧基的抗菌活性較好，當C-28位上連接芐基時，抗菌活性都會不同程度的下降。化合物10由UA為原料，經過C-3上羥基氧化為羰基而得到，其抑制銅綠假單胞菌和藤黃微球菌的活性明顯降低?；衔?3由化合物12的A環開環而得到，但A環開環后對六種細菌的抑制活性明顯下降，說明UA衍生物結構中的A環的存在對化合物的抗菌活性起到關鍵作用。

圖2 UA及其衍生物對六種細菌的抑制作用(濃度為100 μmol/L)

初篩結果顯示化合物7-12具有較好的抗菌活性。因此，對化合物7-12進行了MIC值測定，結果如表1顯示。以環丙沙星和頭孢拉定為陽性對照，化合物12(1,2-環氧-3-羰基化合物)對大腸桿菌、銅綠假單胞菌、金黃色葡萄球菌和表皮葡萄球菌的MIC值均為3.1 μmol/L，同時對藤黃微球菌和枯草桿菌的MIC值均為6.3 μmol/L。相比之下，化合物7 (2,3-環氧-1-羰基化合物)對大腸桿菌、銅綠假單胞菌、表皮葡萄球菌、藤黃微球菌和枯草桿菌的MIC為12.5μmol/L，同時對金黃色葡萄球菌的MIC為6.3 μmol/L。說明擁有1,2-環氧-3-羰基部分的衍生物比擁有2,3-環氧-1-羰基部分的衍生物抗菌作用更強。擁有2,3-二羥基-1-羰基的化合物8和化合物9相比UA抗菌活性有明顯的增強，如化合物8和化合物9對大腸桿菌、銅綠假單胞菌、金黃色葡萄球菌、表皮葡萄球菌和枯草桿菌的MIC均為25 μmol/L，對藤黃微球菌的抗菌活性分別是 12.5 μmol/L和6.3μmol/L。化合物10對大腸桿菌和枯草桿菌的抗菌活性相比較弱，其MIC均為50 μmol/L?；衔?1對六個菌種的抗菌活性最好，均為3.1 μmol/L，說明UA的A環上引入α,β－不飽和酮時能明顯增加抗菌活性，可能由于α，β－不飽和酮部分對化合物滲透入細菌的貢獻較大，但是其具體抗菌機制還需要進一步研究[13]。

本次實驗結果顯示，UA的A環引入羰基、多羥基、環氧部分或不飽和部分時，將明顯提高抑制大腸桿菌、銅綠假單胞菌、金黃色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、藤黃微球菌和枯草桿菌生長的活性。尤其是A環引入α，β－不飽和酮的抗菌活性更強。并且，多數UA衍生物對革蘭氏陽性菌的抗菌活性強于革蘭氏陰性菌。這些工作可為以熊果酸為先導化合物進行抗菌藥物的研發提供前期基礎。

表1 UA及其衍生物對六種菌株的MIC值 （μmol/L）

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（本文編輯 蘇 維）

Synthesis and Antibacterial Evaluation of Ursolic Acid Derivatives

MENG Yingcai,ZHAN Jihua,XIAO Shuiping,TAN Yang,LIAO Meifang，ZHANG Yulin,LI Ling*,PEI Gang* (Pharmacy School,Hunan University of Chinese Medicine,Changsha,Hunan 410208,China)

Objective To synthesize ursolic acid (UA)derivatives and investigate its antibacterial activities.Methods UA(1) as the starting material,UA derivatives (2-13)were modified by functional groups in ring A and its antibacterial activities were evaluated by Escherichia coli (E.coli),Pseudomonas aeruginosa (P.aeruginosa),Staphylococcus aureus (S.aureus), Staphylococcus epidermidis(S.epidermidis),Micrococcus luteus(M.luteus)and Bacillus subtilis(B.subtilis).Results Most of UA derivatives displayed potent antibacterial activity,such as compound 7 against S.aureus with MIC of 6.3 μM,compound 8 and 9 against M.luteus with MICs of 12.5 μM and 6.3 μM,respectively,compound 11 against six bacteria strains with a same MIC of 3.1 μM,and compound 12 against E.coli,P.aeruginosa,S.aureus and S.epidermidis,with a same MIC of 3.1 μM.Conclusion All of the derivatives showed stronger antibacteral activities than UA in vitro,especially,when an epoxy or unsaturated moiety was introduced in ring A.It may be used for the future research on antibacterial agents from UA derivatives.

ursolic acid;derivatives;antibacterials;synthesis;inhibition

R284.3；R914.5

A

10.3969/j.issn.1674－070X.2017.05.008

2016-06-28

2015年湖南省研究生科研創新項目（CX2015B335）；湖南省教育廳項目（15C1037）；湖南省“十二五”重點學科中藥學資助；湖南省高層次衛生人才“225”工程項目資助。

孟英才，男，碩士，研究方向：新藥研究與開發。

*裴 剛，男，教授，博士研究生導師，E-mail:peigang@hotmail.com;*李 玲，女，副教授，碩士研究生導師，E-mail:zyll319@163.com。

本文引用：孟英才，詹濟華，肖水平，譚 洋，廖美芳，張雨林，李 玲，裴 剛.熊果酸衍生物的合成及其抗菌活性評價[J].湖南中醫藥大學學報，2017,37(5):493-498.