維生素D與兒童熱性驚厥關(guān)系的研究進(jìn)展

張 淼，孫鈺瑋，周云軍，焦紅梅，李 平

(牡丹江醫(yī)學(xué)院附屬紅旗醫(yī)院兒內(nèi)科，黑龍江 牡丹江 157000)

熱性驚厥(febrile seizures，F(xiàn)S)是幼兒時(shí)期最常見的驚厥性疾病。全球有2%～5%的兒童至少經(jīng)歷過1次熱性驚厥[1]。熱性驚厥的發(fā)病率和流行率隨地理、社會經(jīng)濟(jì)差異及遺傳因素而變化。有研究報(bào)道，7歲以下兒童熱性驚厥在美國和歐洲的患病率為2%～5%，在日本為6%～9%[2]。由于我國地域遼闊，不同地區(qū)兒童熱性驚厥的患病率差異較大，從1%～13%不等。盡管熱性驚厥患兒大多預(yù)后良好，仍有2%～7%的患兒最終轉(zhuǎn)變?yōu)榘d癇[3]。維生素D(vitamin D，VitD)是人體非常重要的營養(yǎng)素，其與感染性疾病、自身免疫性疾病、神經(jīng)系統(tǒng)疾病等密切相關(guān)[4]。研究發(fā)現(xiàn)，VitD缺乏與兒童熱性驚厥存在相關(guān)性，其可能參與了驚厥的某些環(huán)節(jié)，并具有一定的抗驚厥作用，如維持神經(jīng)元功能的完整性、免疫調(diào)節(jié)、提高興奮閾值等，機(jī)制較為復(fù)雜，尚未完全闡明[5]。現(xiàn)就VitD與兒童熱性驚厥的相關(guān)研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1維生素D的來源及生物功能

VitD是一種脂溶性維生素，在機(jī)體運(yùn)作中發(fā)揮著重要的作用。VitD分為兩種主要形式：D2(麥角鈣化醇)和D3(膽鈣化醇)。機(jī)體內(nèi)的VitD主要來自于皮膚和飲食，首先需要先在肝臟中轉(zhuǎn)化為25-羥維生素D3[25(OH)D3]，然后進(jìn)一步在腎臟中轉(zhuǎn)化為1,25-二羥維生素D3[1,25(OH)2D3]或者24,25-二羥維生素D3[24,25(OH)2D3]。VitD可以促進(jìn)腸道對鈣、磷的吸收，并且抑制甲狀旁腺激素(parathyroid hormone，PTH)釋放，將血鈣、磷的水平維持在正常水平，從而保證正常的骨骼和神經(jīng)肌肉功能。有研究認(rèn)為，VitD在兒童生長發(fā)育中發(fā)揮著重要的作用，患各種疾病的兒童血清VitD水平均有不同程度的降低[6]。VitD會影響多種細(xì)胞功能，包括對細(xì)胞分化、細(xì)胞內(nèi)鈣信號轉(zhuǎn)導(dǎo)、基因蛋白質(zhì)的表達(dá)、細(xì)胞因子調(diào)節(jié)、神經(jīng)營養(yǎng)因子表達(dá)、神經(jīng)遞質(zhì)合成及參與神經(jīng)元分化和代謝等[7-8]。

2維生素D缺乏癥的流行病學(xué)概況

VitD缺乏癥是影響所有年齡段人群的全球健康問題。有研究表明，VitD缺乏癥的患病率在亞洲、中東、非洲及生活在高緯度國家地區(qū)最高，最常見于純母乳喂養(yǎng)兒童、老年人、皮膚黝黑及缺少陽光曝曬的人，其中兒童患病率從1%～24%不等[9]。在沙特阿拉伯，有95.3%的6～15歲兒童受到VitD缺乏的影響[10]，其他地區(qū)如：土耳其為51%，伊朗為86%，印度為61%、巴基斯坦為61%[11]。我國地域遼闊，緯度跨度大，不同地區(qū)人群VitD水平差異較大。雖然我國目前尚無大規(guī)模VitD水平流行病學(xué)的調(diào)查資料，但在2020年趙艷和秦銳等對局部地區(qū)調(diào)查顯示，我國兒童VitD低于正常水平的比例達(dá)到25.92%～99.76%(其中最高的為內(nèi)蒙古包頭市)，且VitD缺乏率女童高于男童，城鎮(zhèn)戶籍人口高于農(nóng)村戶籍人口，春冬季高于夏秋季。

3維生素D參與熱性驚厥的發(fā)病機(jī)制

目前熱性驚厥的發(fā)病機(jī)制仍不明確，一般認(rèn)為可能與免疫、離子通道及大腦發(fā)育不成熟等因素相關(guān)。2011年Eyles等發(fā)現(xiàn)VitD具有調(diào)節(jié)細(xì)胞因子、細(xì)胞內(nèi)鈣信號轉(zhuǎn)導(dǎo)、神經(jīng)營養(yǎng)因子的表達(dá)等功能，這些過程可能參與了熱性驚厥的發(fā)生。

3.1維生素D與免疫因素機(jī)制

VitD在免疫調(diào)節(jié)中發(fā)揮著重要作用，包括細(xì)胞免疫和體液免疫。VitD可以通過調(diào)節(jié)特異性免疫來發(fā)揮作用[12]，包括調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(regulatory T cells，Treg)和輔助性T細(xì)胞1(helper T cell 1，Th1)、輔助性T細(xì)胞2(helper T cell 2，Th2)及細(xì)胞因子，如提高Treg、Th2、白細(xì)胞介素(interleukin，IL)-4、IL-5、IL-10、轉(zhuǎn)化生長因子-β(transforming growth factor-β，TGF-β)等水平，抑制Th1、IL-1、IL-2、IL-6、IL-8、IL-12、IL17、干擾素-α(interferon-α，IFN-α)、腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)等產(chǎn)生。Choi等[13]研究發(fā)現(xiàn)，IL-1、IL-6、IL-8、IL-10及TNF-α等炎癥因子與熱性驚厥的發(fā)生密切相關(guān)。在患兒感染期間，這些炎癥因子可以激活環(huán)氧化酶-2(cyclooxygenase-2，COX-2)，促進(jìn)前列腺素E2(prostaglandin E2，PGE2)的分泌，最終導(dǎo)致發(fā)熱。Mosili等[14]發(fā)現(xiàn)，在熱性驚厥患兒的大腦中還可產(chǎn)生炎癥因子(IL-1β、IL-6及TNF-α)和抗炎癥因子IL-1受體拮抗劑(interleukin-1 receptor antagonist，IL-1Ra)，這些炎癥因子可以調(diào)節(jié)神經(jīng)元、小膠質(zhì)細(xì)胞、星形膠質(zhì)細(xì)胞的興奮性，從而影響突觸傳遞，最后導(dǎo)致驚厥的發(fā)生。

3.2維生素D與大腦發(fā)育的關(guān)系

1,25(OH)2D3可以通過調(diào)節(jié)神經(jīng)激肽-4(neurokinin，NK-4)來影響鈣離子(Ca2+)信號通路，達(dá)到保護(hù)神經(jīng)細(xì)胞的作用，并且同時(shí)可以提高膠質(zhì)細(xì)胞源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(neurotrophin，NT)的水平，從而降低神經(jīng)細(xì)胞的毒性[15]。神經(jīng)營養(yǎng)因子是一類對神經(jīng)元的發(fā)育、存活、凋亡起重要作用的蛋白質(zhì)，它可以促進(jìn)胞體內(nèi)相關(guān)蛋白質(zhì)的合成，維持神經(jīng)元生長、發(fā)育和功能的完整性。神經(jīng)營養(yǎng)因子包括NT-3、NT-4、NT-5、神經(jīng)生長因子(nerve growth factor，NGF)和腦源性生長因子(brain derived neuotrophyic factor，BDNF)等，其中NGF是神經(jīng)發(fā)育所必須的。在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中，部分區(qū)域神經(jīng)元的發(fā)育都需要NGF的參與，當(dāng)神經(jīng)元受損后，NGF可以通過p75神經(jīng)營養(yǎng)蛋白受體(p75neurotrophin receptor，p75NTR)將信號傳遞至反應(yīng)性神經(jīng)元的細(xì)胞質(zhì)和細(xì)胞核，從而調(diào)節(jié)軸突生長[16]。2005年Beckor等研究發(fā)現(xiàn)，如果小鼠子宮VitD含量下降會導(dǎo)致NT-3和重組人神經(jīng)營養(yǎng)因子水平降低，最終會引起大腦形態(tài)發(fā)生變化。VitD缺乏可以導(dǎo)致NGF產(chǎn)生減少，從而造成腦部發(fā)育延遲，而大腦發(fā)育不成熟正是熱性驚厥的發(fā)病機(jī)制之一。

3.3維生素D與離子通道機(jī)制

2006年徐美春等研究發(fā)現(xiàn)，一些編碼離子通道基因的變化會增加熱性驚厥的易獲得性，涉及的離子通道包括：鈉離子(Na+)通道、鉀離子(K+)通道、鈣離子(Ca2+)通道等。VitD與其受體結(jié)合后，在短時(shí)間內(nèi)可以引起細(xì)胞中信號通路的改變和跨膜離子通道的重新分布。1,25(OH)2D3可以將細(xì)胞膜上的磷酸肌醇(inositol phosphate，IP)轉(zhuǎn)化為甘油二酯(diacylglycerol，DG)和三磷酸肌醇(inositol triphosphate 3，IP3)，并且IP3可以使肌漿網(wǎng)中的鈣離子迅速轉(zhuǎn)入細(xì)胞質(zhì)。1,25(OH)2D3還參與調(diào)控L型鈣通道和鈣池操作性鈣通道來調(diào)節(jié)Ca2+[17]，從而使Ca2+持續(xù)流入。而細(xì)胞內(nèi)Ca2+穩(wěn)態(tài)是決定神經(jīng)細(xì)胞驚厥閾值和興奮性的關(guān)鍵因素。鈉鈣交換蛋白(Na+/Ca2+exchanger，NCX)是一種雙向離子轉(zhuǎn)運(yùn)體，它參與了多種中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的發(fā)生和發(fā)展[18]。NCX有許多亞型，分布在大腦海馬區(qū)的主要是NCX3。2015年孫丹等研究發(fā)現(xiàn)，熱性驚厥反復(fù)發(fā)作，會導(dǎo)致大鼠大腦皮層和海馬區(qū)的NCX3表達(dá)下降，并且下降程度與熱性驚厥發(fā)生次數(shù)呈正相關(guān)。

4維生素D的抗驚厥作用

在人的大腦、脊髓及周圍神經(jīng)系統(tǒng)的神經(jīng)元和神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞中均存在VitD特異性受體和酶，這進(jìn)一步支持了VitD的神經(jīng)功能。有研究表明，VitD與其受體結(jié)合后可以促進(jìn)鈣與小清蛋白和鈣黏蛋白的結(jié)合，這些鈣結(jié)合蛋白可以在突出前末梢防止過量Ca2+誘導(dǎo)的神經(jīng)遞質(zhì)釋放，從而降低驚厥發(fā)作的易感性[19]。Momeni等[20]在動物模型的研究中認(rèn)為，長期服用VitD3可以提高小鼠癲癇發(fā)作的閾值，對小鼠癲癇發(fā)作有抑制作用。關(guān)于長期服用VitD是否能提高兒童熱性驚厥的發(fā)作閾值還有待進(jìn)一步的研究。

5結(jié)語

雖然熱性驚厥大多數(shù)預(yù)后良好，但是仍有部分患兒的熱性驚厥反復(fù)發(fā)作或持續(xù)時(shí)間較長，最終導(dǎo)致了腦損傷及全身性的并發(fā)癥。因此，有針對性地對年齡較小的患兒進(jìn)行早期預(yù)防和治療，可以極大地改善其預(yù)后。VitD作為體內(nèi)極其重要的維生素，參與了機(jī)體多個(gè)生物學(xué)功能的環(huán)節(jié)，其與兒童熱性驚厥有著緊密的聯(lián)系，為兒童熱性驚厥的早期預(yù)防提供了新的思路和線索。目前我國兒童VitD缺乏較為普遍，但給予過高劑量的VitD可能會對腎臟、心血管、神經(jīng)系統(tǒng)等造成不可逆的損害。因此，臨床上如何合理應(yīng)用VitD來輔助預(yù)防和治療兒童熱性驚厥，還需要更加深入的研究。