表觀遺傳學與疾病的發生

摘要：表觀遺傳學是近年研究的熱點，隨著表觀遺傳學的研究，人類對表觀遺傳學的調控機制，如DNA甲基化、組蛋白修飾、非編碼RNA與染色體重塑等有了深入了解，同時也證明了表觀遺傳學與人類疾病之間存在密切聯系。

關鍵詞：表觀遺傳學；DNA甲基化；組蛋白修飾；疾病發生

1942年Waddington首次提出表觀遺傳學一詞，即DNA序列不發生改變但基因表達卻發生了可遺傳的改變，并且這種改變在發育和細胞增殖過程中能穩定遺傳。表觀遺傳因素包括DNA甲基化、組蛋白修飾、非編碼RNA和染色質重塑等，它們能夠對環境的變化作出反應，并且不改變基因的序列特征，是調節基因表達的一種重要方式。表觀遺傳學包括3層含義：可遺傳性、基因表達可變性、不能用DNA序列的變化來解釋。本文對表觀遺傳學的調控機制和疾病的發生進行了總結。

1 表觀遺傳學的調控機制

1.1 DNA甲基化

表觀遺傳學的研究是從DNA甲基化開始的，DNA甲基化是通過DNA甲基轉移酶的作用，將S腺苷甲硫氨酸上的甲基轉移至胞嘧啶核苷酸的5位碳原子上，形成5甲基胞嘧啶。哺乳動物基因組中大約70%的5甲基胞嘧啶存在于CpG二連核苷酸中，富含CpG二連核苷酸的區域被稱為CpG島，而其通常位于結構基因啟動子的核心序列和轉錄起始位點，CpG島的5甲基胞嘧啶會阻礙轉錄因子與DNA序列的結合，影響基因的轉錄，因此DNA甲基化總是與基因活性的減弱或喪失相關。

1.2 組蛋白修飾

組蛋白作為真核生物染色體基本結構蛋白，其多肽鏈N端往往富含帶正電的堿性氨基酸精氨酸（Arg）和賴氨酸（Lys）。由于組蛋白八聚體的N端暴露在外，其氨基酸殘基可受到乙酰化、甲基化、磷酸化和泛素化等修飾。組蛋白的修飾方式不同，其對基因表達的調控也有所不同。組蛋白乙酰化主要發生在H3和H4的N端比較保守的Lys殘基上，由于乙酰化可中和Lys的正電荷，因此能夠增加組蛋白和DNA的斥力，使得DNA結構變得疏松，導致基因的轉錄活化。組蛋白甲基化標志相當復雜，組蛋白中Lys和Arg殘基都可被甲基化，甲基化個數與基因沉默和激活程度相關，而且甲基化標志的位點不同所起作用也不同。例如位于啟動子區域的H3K9的甲基化使基因轉錄沉默，然而其位于編碼區與基因的活化相關。一般認為組蛋白的磷酸化和泛素化與基因的活化有關。

1.3 表觀遺傳學與非編碼RNA

非編碼RNA是指不能翻譯為蛋白質的功能RNA分子，按大小可分為sncRNA和IncRNA。近年來，大量研究發現非編碼RNA在表觀遺傳學的調控機制中扮演著重要角色。如IncRNA可通過募集染色質或組蛋白修飾相關蛋白，與其形成復合體，到達目標位點，并促使該位點上基因發生表觀遺傳修飾，調控下游基因的表達[1]。

1.4 染色質重塑

染色質重塑是通過影響核小體結構，為其他蛋白提供和DNA的結合位點的，其需要組蛋白修飾、DNA甲基化和染色質重塑復合物的共同作用。染色質重塑在生物體內起著重要作用，一方面，它可以暴露核小體的特征，使損傷部位易被損傷感受蛋白檢測到，另一方面，其可使DNA修復蛋白和細胞周期檢驗點蛋白易接近DNA損傷部位[2]。

2 表觀遺傳學與疾病的發生

研究表明表觀遺傳學與許多疾病的發生密切相關。異常的DNA甲基化是腫瘤發生和發展的重要因素。一般情況下，基因啟動子區域的CpG島為非甲基化狀態，當其發生甲基化時，可使一些重要的基因如抑癌基因和DNA修復基因等的表達受到抑制，這可導致多種腫瘤的發生[3]。如肝癌與旁癌正常干細胞基因啟動子區相比，原發性肝癌腫瘤細胞啟動子區呈現特殊的甲基化模式。

研究發現，DNA甲基轉移酶基因的過量表達與精神分裂癥和情緒障礙等精神疾病的發生密切相關；系統性紅斑狼瘡與DNA甲基化之間的關系也已經確定[4]；反義RNA可使地中海貧血病人的正常球蛋白基因發生甲基化，從而導致基因沉默而發生相應疾病。目前，已有更多的疾病在表觀遺傳學水平上進行研究。

3 結語與展望

表觀遺傳學領域發展十分迅速，表觀遺傳學使人類意識到不僅DNA是遺傳信息的攜帶者，而且與基因相關的修飾也包含有遺傳信息。研究還發現，表觀遺傳學與多種疾病的發生有著十分密切的關系，然而人類對表觀遺傳學在疾病中的研究還處于初級階段，相信隨著研究人員對表觀遺傳學的深入研究，將對疾病發生的機制更加清晰，從而為疾病的治療提供新的方向。

參考文獻：

[1]胡銘陽，明佳，等.IncRNA與miRNA相互調控機制的研究進展[J].轉化醫學電子雜志，2017，4（2）：20956894.

[2]Thiriet C，Hayes J J.Chromatin in need of a fix ：Phosphorylation of H2AX connects chromatin to DNA repair.Molecular Cell，2005，18（6）：617622.

[3]Li Yao，Hu Qun.Epigenetic regulation and tumor drugresistance[J].Modern Oncology，2016，24（2）：322325.

[4]MARTIN H，MARCO A.Epigenetics and human disease[J].Int J Biochem Cell Biol，2009，41：136146.

作者簡介：秦露露（1995），女，漢族，河南開封人，河南師范大學2014級生命科學學院生物技術專業在讀本科生。