級聯激活的免疫細胞聯合化療治療晚期非小細胞肺癌效果觀察

孫銀萍，王福立

(淄博市中心醫院，山東淄博255000)

級聯激活的免疫細胞聯合化療治療晚期非小細胞肺癌效果觀察

孫銀萍，王福立

(淄博市中心醫院，山東淄博255000)

目的 觀察級聯激活的免疫細胞(CAPRI細胞)聯合化療治療晚期非小細胞肺癌(NSCLC)的療效與安全性。方法 將60例晚期NSCLC患者隨機分為治療組31例和對照組29例，治療組給予化療+CAPRI細胞治療，對照組僅給予化療。觀察兩組臨床療效和不良反應，比較治療前后血清腫瘤標志物癌胚抗原(CEA)、鱗狀上皮細胞相關抗原(SCC)、細胞角蛋白19片段(CYFRA21-1)的變化。結果 治療組和對照組的客觀有效率分別為54.8%和41.4%，組間比較P>0.05；兩組疾病控制率分別為90.3%和72.4%，組間比較P<0.05。兩組腺癌患者血清CEA及鱗癌患者血清SCC、CYFRA21-1與治療前比較均下降，組內比較P<0.05；治療組中腺癌患者治療后血清CEA及鱗癌患者治療后血清SCC、CYFRA21-1與對照組治療后血清CEA、SCC、CYFRA21-1比較均下降，組間比較P<0.05。兩組白細胞下降、貧血、血小板下降、惡心嘔吐、肝腎功能損傷的發生率比較，P均>0.05。結論 CAPRI細胞聯合化療能夠提高晚期NSCLC患者的疾病控制率，降低腫瘤標志物水平，安全性好。

非小細胞肺癌；級聯激活的免疫細胞；癌胚抗原；鱗狀上皮細胞相關抗原；細胞角蛋白19片段

化療是晚期非小細胞肺癌(NSCLC)的主要治療手段之一[1]。近年來，腫瘤免疫治療逐漸受到人們的關注，免疫治療在肺癌治療中的應用逐漸增多[2，3]。級聯激活的免疫細胞(CAPRI細胞)是一種新型的腫瘤免疫治療方法，它是應用患者的外周血淋巴細胞經活化刺激后獲得，對腫瘤細胞具有特異性殺傷功能[4]。目前CAPRI細胞在肺癌治療中的應用較少。本研究對晚期NSCLC患者給予化療聯合CAPRI細胞治療，觀察其療效與不良反應，并觀察治療前后血清腫瘤標志物癌胚抗原(CEA)、鱗狀上皮細胞相關抗原(SCC)、細胞角蛋白19片段(CYFRA21-1)的變化。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 入選標準：①經纖維支氣管鏡或穿刺活檢病理檢查證實為鱗癌或腺癌；②根據美國腫瘤研究聯合委員會(AJCC)制定的第7版癌癥分期標準，符合Ⅲ～Ⅳ期；③初治；④CT和(或)MRI顯示的可測量病灶直徑≥10 mm；⑤治療前血常規、腎功能、肝功能及心電圖正常；⑥KPS評分≥70分，預計生存時間≥6個月。選取淄博市中心醫院2014年4月～2016年3月收治的晚期NSCLC患者60例，男33例、女27例,年齡35～69歲。采用隨機數字表法將患者分為治療組31例和對照組29例，兩組性別、年齡、KPS評分、病理類型及臨床分期具有可比性。本研究經我院倫理委員會批準，患者均簽署知情同意書。

1.2 治療方法 治療組給予CAPRI細胞聯合化療治療，對照組僅給予化療。

1.2.1 化療方法 鱗癌患者采用吉西他濱+順鉑方案。吉西他濱1 000 mg/m2靜滴30 min，第1、8天；順鉑25 mg/m2，第1～3天；21 d為一周期。腺癌患者采用培美曲塞+順鉑方案。培美曲塞500 mg/m2靜滴超過10 min，第1天；順鉑75 mg/m2，培美曲塞滴注結束后30 min開始滴注，滴注時間超過2 h，第1天；21 d為一周期。

1.2.2 CAPRI細胞治療方法 應用COBE Spectra血細胞分離機(美國COBE公司)采集患者外周血單個核細胞40 mL，將其稀釋至200 mL，平均分配到8個離心管中，反復離心，將得到的細胞裝入培養瓶，加入12 mL淋巴細胞懸液，置于37 ℃、5% CO2培養箱中培養3 h，后在培養物中加入CAPRI專利試劑后繼續培養3 h，完成CAPRI細胞的第一步激活；在激活的培養物中再加入淋巴細胞懸液12 mL，在上述相同條件下培養16 h，完成第二步激活。然后將得到的細胞計數、離心后再加入CAPRI專利試劑培養72 h，離心，去上清，得到CAPRI細胞。將CAPRI細胞進行細胞表型、病毒、細菌學及真菌檢測無異常后，-80 ℃保存待用。于化療結束后1周進行CAPRI細胞回輸，回輸前再次進行細胞表型、病毒、細菌學及真菌檢測，無異常后采用靜滴方式回輸，隔日1次，每個療程共回輸12次。

1.3 近期療效評價方法 治療前及治療結束后2個月行強化CT觀察瘤體變化，按照RECIST標準[5]評價近期療效。完全緩解(CR)：全部病灶消失，維持4周以上；部分緩解(PR)：病灶縮小至少30%，維持4周以上；穩定(SD)：介于PR和PD之間；進展(PD)：病灶增加超過20%，或出現新病灶。如初步評價為PR或CR，則于4周后再次評價確認。以CR+PR計算客觀有效率，以CR+PR+SD計算疾病控制率。不良反應評價按照美國國立癌癥研究所通用毒性標準(NCI-CTC)3.0版[6]。輸注CAPRI細胞過程中及回輸后觀察有無發熱、皮疹、過敏等不良反應。

1.4 腫瘤標志物檢測方法 治療前及治療結束后采集患者靜脈血，分離血清，采用E170電化學發光免疫分析儀及配套試劑盒檢測血清CEA、SCC、CYFRA21-1水平。

1.5 統計學方法 采用SPSS17.0統計軟件。組間計量資料比較采用t檢驗，計數資料比較采用χ2檢驗。P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組近期療效比較 治療組共完成化療168個周期，對照組共完成化療165個周期。治療組CR 0例，PR 17例，SD 11例，PD 3例，客觀有效率為54.8%，疾病控制率為90.3%；對照組CR 0例，PR 12例，SD 9例，PD 8例，客觀有效率為41.4%，疾病控制率為72.4%。兩組客觀有效率比較差異無統計學意義(P>0.05)，治療組疾病控制率高于對照組(P<0.05)。

2.2 兩組治療前后血清腫瘤標志物水平比較 治療組腺癌患者治療前后血清CEA水平分別為(44.12±35.47)、(18.40±12.25)ng/mL，對照組分別為(43.09±30.73)、(29.25±10.51)ng/mL，兩組治療后血清CEA水平均顯著下降(P均<0.05)，且治療組低于對照組(P<0.05)。兩組鱗癌患者治療前后血清SCC、CYFRA21-1水平比較見表1。

2.3 兩組不良反應比較 治療組出現白細胞下降15例(48.4%)、貧血10例(32.3%)、血小板下降5例(16.1%)、惡心嘔吐16例(51.6%)、肝腎功能損傷5例(16.1%)；對照組分別為16例(55.2%)、8例(27.6%)、4例(13.8%)、18例(62.1%)、4例(13.8%)。兩組白細胞下降、貧血、血小板下降、惡心嘔吐、肝腎功能損傷的發生率比較差異無統計學意義(P均>0.05)。治療組應用CAPRI細胞治療過程中未出現發熱、寒戰及過敏等不良反應。

表1 兩組鱗癌患者治療前后血清SCC、CYFRA21-1水平比較

注：與同組治療前比較，*P<0.05；與對照組治療后比較，△P<0.05。

3 討論

生物免疫治療是繼手術、放療和化療后的第四種腫瘤治療模式，廣泛用于晚期腫瘤的治療[7]。生物免疫治療常與放化療聯合使用，可以提高放化療的療效，降低放化療的不良反應。CAPRI細胞是過繼性細胞免疫治療(ACI)的常用方法[8]，其利用抗原遞呈細胞結合抗CD3單克隆抗體及特定細胞因子,然后經兩步法鏈式反應激活后獲得。CAPRI細胞的殺傷范圍幾乎涵蓋所有腫瘤細胞，其效應細胞不僅包括NK樣T細胞、NK細胞和少量DC細胞，還包括大量CD4+和CD8+T輔助細胞(Th)和細胞毒T細胞(CTL)，其中NK樣T細胞能殺傷占人類腫瘤細胞20%的非MHC限制型腫瘤細胞，而Th和CTL細胞的殺傷是一種典型的特異性殺傷，能殺傷占人類腫瘤細胞80%的MHC限制型腫瘤細胞。

CAPRI細胞對腫瘤細胞的作用機制包括：CAPRI細胞可以分泌腫瘤壞死因子(TNF)、干擾素(IFN-γ)及IL-2、IL-6等多種抗腫瘤的細胞因子;誘導腫瘤細胞的凋亡；通過NK樣T細胞和Th、CTL的殺傷作用誘導腫瘤細胞裂解[9]。研究顯示，CAPRI細胞可以恢復腫瘤細胞表面隱藏的抗原，使其更容易被CAPRI細胞識別和殺傷[10]。國外研究發現，CAPRI細胞能夠提高化療的效果，同時增強患者對放化療的耐受能力，提高其生存質量[11]。國內研究顯示，三陰性乳腺癌術后患者[12]、結腸癌術后患者[13]采取化療聯合CAPRI治療后，復發率明顯降低，生存率明顯升高。桑圣剛等[14]報道，CAPRI治療可減少惡性胸腔積液患者的胸水量。本研究中，治療組的客觀有效率與對照組相近，而疾病控制率顯著高于對照組，表明CAPRI可以提高晚期NSCLC的近期療效。兩組客觀有效率沒有統計學差異的原因可能與樣本量少有關。

肺癌標志物CEA、SCC及CYFRA21-1是由肺癌細胞異常產生或是機體對腫瘤的刺激反應而產生的物質。CEA是肺腺癌的特異性血清標志物，對晚期肺癌的療效評價和監測NSCLC的復發具有重要作用[15]；CYFRA21-1是鱗癌的血清腫瘤標志物,也是NSCLC的獨立預后因素之一[16]；血清SCC水平可用于鱗癌的鑒別診斷，與CYFRA21-1聯合應用可判斷肺鱗癌預后和監測疾病進展[17]。本研究顯示，治療組和對照組中腺癌患者治療后血清CEA、鱗癌患者治療后血清SCC和CYFRA21-1均較治療前下降，且治療組較對照組更低。分析腫瘤標志物下降的原因可能與患者經治療后腫瘤縮小，產生肺癌標志物的癌細胞減少有關。

綜上所述，CAPRI細胞聯合化療能夠提高晚期NSCLC患者的疾病控制率，降低腫瘤標志物水平，安全性好。

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山東省淄博市科學技術發展計劃資助項目(2014kj010217)。

王福立(E-mail: 1262223640@qq.com)

10.3969/j.issn.1002-266X.2017.06.016

R734.2

B

1002-266X(2017)06-0048-03

2016-10-08)