益氣固表丸聯合平喘敷貼膏治療慢性阻塞性肺疾病穩定期臨床研究

李風森，徐丹，高振，李爭，荊晶，張艷麗，王晶

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益氣固表丸聯合平喘敷貼膏治療慢性阻塞性肺疾病穩定期臨床研究

李風森1，徐丹1，高振1，李爭1，荊晶1，張艷麗2，王晶3

1.新疆醫科大學附屬中醫醫院國家中醫臨床研究基地，新疆烏魯木齊 830011； 2.新疆醫科大學附屬中醫醫院，新疆烏魯木齊 830011； 3.新疆醫科大學附屬中醫醫院新疆呼吸病研究實驗室，新疆烏魯木齊 830011

目的 觀察益氣固表丸聯合平喘敷貼膏治療慢性阻塞性肺疾病（COPD）穩定期肺脾氣虛證臨床療效及安全性。方法 采用隨機、雙盲、安慰劑平行對照法，將266例COPD患者隨機分為4組。試驗Ⅰ組（72例）予益氣固表丸，每次10丸，每日3次，口服；同時予模擬平喘敷貼膏（空白藥袋），置于肺俞、膻中、脾俞、風門、定喘，每日上午11時外敷并外置發熱貼，每次4～6 h，每周2次。試驗Ⅱ組（64例）予模擬益氣固表丸合平喘敷貼膏，試驗Ⅲ組（64例）予益氣固表丸合平喘敷貼膏，對照組（66例）予模擬益氣固表丸合模擬平喘敷貼膏，方法同上。連續治療3個月，隨訪3個月。觀察患者中醫癥狀評分、第1秒用力呼氣容積占預計值的百分比（FEV1%）、用力肺活量占預計值的百分比（FVC%）、COPD評估測試量表（CAT）評分、BODE指數、呼吸困難指數（mMRC）評分、6 min步行試驗（6MWT）等。結果 治療后及治療后3個月，3個試驗組中醫癥狀評分改善程度優于對照組（＜0.05），CAT評分、mMRC評分、BODE指數改善程度及6MWT增加距離優于對照組（＜0.05），mMRC評分、BODE指數改善程度試驗Ⅰ、Ⅱ組優于試驗Ⅲ組（＜0.05）；治療后3個月，3個試驗組FVC%改善程度優于對照組（＜0.05），試驗Ⅱ、Ⅲ組FEV1%改善程度優于對照組（＜0.05）。結論 益氣固表丸合平喘敷貼膏治療COPD穩定期肺脾氣虛證療效顯著。

益氣固表丸；平喘敷貼膏；慢性阻塞性肺疾病；穩定期

慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary disease，COPD）是一種具有氣流受限特征的疾病，氣流受限不完全可逆、呈進行性發展，屬中醫學“咳嗽”“痰飲”“肺脹”等范疇。中國40歲以上人群COPD患病率為9.9%，男性高于女性，患病率隨年齡增長而上升[1]。新疆農村常住人口調查顯示，新疆農村地區COPD總患病率為7.5%[2]，新疆維吾爾族15歲上農村居民COPD患病率約為4.0%[3]。目前西醫治療COPD急性期有較大優勢，但對穩定期缺乏良策，通過治療穩定期而改善COPD患者狀況預防急性發作成為醫學界面臨的問題。前期研究表明，肺脾氣虛和痰是COPD穩定期主要的發病基礎[4]，本研究采用益氣固表丸合平喘敷貼膏治療COPD穩定期肺脾氣虛證，觀察臨床療效，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 研究對象

納入2013年3月－2014年12月新疆醫科大學附屬中醫醫院門診COPD穩定期肺脾氣虛證患者266例。采用隨機、雙盲、安慰劑平行對照法，將患者分為試驗Ⅰ組、試驗Ⅱ組、試驗Ⅲ和對照組，分別為72、64、64、66例。隨機分配編碼由統計學專業人員采用SAS9.3在計算機上模擬產生。所有編號分段配備相應的治療藥盒，并設有應急信件。應急信件隨試驗藥物保存，直至試驗結束。本研究經新疆醫科大學附屬中醫醫院倫理委員會批準（2013XE007-1）。

1.2 西醫診斷標準

COPD及穩定期診斷標準參照文獻[5]制定。①根據臨床表現、危險因素接觸史、體征及實驗室檢查等綜合分析確定；②考慮COPD的主要癥狀為慢性咳嗽、咳痰和/或呼吸困難及危險因素接觸史；存在不完全可逆性氣流受限是診斷COPD的必備條件；③肺功能測定指標是診斷COPD的金標準，用支氣管舒張劑后第1秒用力呼氣容積占用力呼氣肺活量百分比（FEV1/FVC）＜70%可確定為不完全可逆性氣流受限，凡具有吸煙史和/或環境職業污染接觸史和/或咳嗽、咳痰或呼吸困難者均應進行肺功能檢查；④COPD早期輕度氣流受限時可有或無臨床癥狀，胸部X線檢查有助于確定肺過度充氣的程度，排除支氣管哮喘、支氣管擴張癥、充血性心力衰竭、肺結核等其他肺部疾病。

1.3 中醫辨證標準

參照《中醫內科學》[6]肺脾氣虛證辨證標準。主癥：喘促氣短稍勞即著，咳嗽，痰多色白黏膩；次癥：怕風自汗，脘腹痞脹，納少，便溏，惡心嘔吐，倦怠乏力；舌質偏淡或淡胖，苔薄膩或濁膩，脈細滑。具備主癥、次癥2項及以上，參考舌脈即可辨證。由2名中醫副主任醫師進行辨證。

1.4 納入標準

①年齡40～75歲；②符合上述西醫診斷標準及中醫辨證標準；③1周內未服用相關中藥；④患者知情同意，自愿受試。

1.5 排除標準

①合并氣胸、肺癌、肺結核等其他嚴重肺部疾病者；②合并嚴重心腦血管、肝腎和造血系統等原發性疾病者；③精神病患者；④妊娠及哺乳期婦女；⑤過敏體質或對多種藥物過敏者；⑥近1個月參加過其他臨床試驗者。

1.6 脫落標準

①出現不良事件；②試驗中病情突然急性加重，或出現了其他影響試驗觀察的病癥；③臨床試驗方案實施中發生了重大偏差；④試驗中破盲或緊急揭盲；⑤受試者不愿意繼續進行臨床試驗；⑥未按規定用藥，無法判定療效或資料不全等影響療效判定者。

1.7 治療方法

參照文獻[5]并根據肺功能、年急性加重次數、COPD評估測試量表（CAT）評分、呼吸困難指數（mMRC）評分設計A、B、C、D共4種治療方案。A方案首選短效抗膽堿能藥物（SAMA）或短效β受體激動劑（SABA）；次選長效抗膽堿能藥物（LAMA），或長效β受體激動劑（LABA），或SABA＋SAMA。B方案首選LAMA或LABA；次選LAMA＋LABA。C方案首選LAMA或LABA＋吸入糖皮質激素（ICS）；次選LAMA＋LABA。D方案首選LAMA或LABA＋ICS，次選LAMA＋ICS，或ICS＋LABA＋LAMA，或LABA＋ICS＋磷酸二酯酶抑制劑，或LAMA＋LABA，或LAMA＋磷酸二酯酶抑制劑。

試驗Ⅰ組予益氣固表丸（黨參、浮小麥、麩炒白術、法半夏、陳皮、紫蘇子、茯苓、薏苡仁、防風、款冬花、伊貝母、黃芩、枇杷葉，新疆醫科大學附屬中醫醫院中藥制劑室，批號20121212，0.19 g/丸），每次10丸，每日3次，口服。同時予模擬平喘敷貼膏（空白藥袋，新疆醫科大學附屬中醫醫院藥劑科），置于肺俞、膻中、脾俞、風門、定喘，上午11時外敷，外置發熱貼（海氏海諾醫療公司），每次4～6 h，每周2次。試驗Ⅱ組予模擬益氣固表丸（模擬劑外觀、內容物顏色與益氣固表丸相似，主要成分為淀粉、焦糖，新疆醫科大學附屬中醫醫院中藥制劑室），同時予平喘敷貼膏（含黃芪、雪蓮、細辛、防風、桑白皮等，新疆醫科大學附屬中醫醫院中藥制劑室）3 g；試驗Ⅲ組予益氣固表丸合平喘敷貼膏，對照組予模擬益氣固表丸合模擬平喘敷貼膏；用法同上。連續治療3個月，隨訪3個月。

1.8 觀察指標

1.8.1 肺功能檢測 患者檢查前24 h不使用支氣管擴張劑，休息15～20 min，心率＜120次/min，取下假牙，進行肺功能測定（美國Koko-Ldjend便攜式肺功能儀），每人次3次，符合質量標準。分別記錄用力肺活量（FVC）、用力呼氣肺活量占預計值的百分比（FVC%）、第1秒用力呼氣容積占預計值的百分比（FEV1%）、FEV1/FVC。

1.8.2 生存質量評估治療前后行CAT評分[7]、BODE指數[8]、mMRC評分[9]。進行6 min步行試驗（6MWT）[10]：于平坦地面劃出一段長16.8 m的直線距離，兩端各置一椅作為標志。受試者在其間往返走動，步履緩急根據體能決定。在旁監測的人員1 min報時1次，并記錄受試者可能發生的氣促、胸痛等不適。當其體力難以支撐時可暫時休息或中止試驗。6 min后試驗結束，監護人員統計受試者步行距離。

1.8.3 安全性評價 治療前后晨起空腹檢測肝腎功、血常規，心電圖、胸片。

1.8.4 中醫癥狀評分 參照《中藥新藥臨床研究指導原則（試行）》[11]。主癥、次癥按嚴重程度從輕到重分為4級，主癥分別計0、2、4、6分，次癥分別計0、1、2、3分，舌脈不計分。各癥狀得分之和為中醫癥狀總分。

1.9 統計學方法

采用SPSS17.0統計軟件進行分析。計量資料以±表示，組間比較采用方差分析；計數資料組間比較采用卡方檢驗。＜0.05表示差異有統計學意義。

2 結果

2.1 一般資料

納入患者共剔除6例，試驗Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ組各1例，對照組3例；脫落36例，試驗Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ組和對照組分別6、8、10、12例。224例完成臨床試驗的患者中，男性148例（66.1%），女性76例（33.9%）；年齡35～78歲，平均年齡（65.53±12.22）歲；近1年急性加重0～8次，平均（1.44±1.32）次；住院0～2次，平均（0.44±0.74）次；病程0.5～50年，平均（14.17±12.85）年；體質指數（BMI）為（24.35±3.79）kg/m2；FEV1/FVC為（55.19±11.92）%，FEV1%為（54.86±22.41）%，FVC%為（76.43±21.58）%；從事粉塵、特殊氣味工作滿1年49例（21.9%），有過敏史64例（28.6%），吸煙139例（62.1%），主動吸煙114例（82%），伴合并癥（心血管系統疾病、骨質疏松、糖尿病等其他慢性病）98例（43.8%）。4組一般資料比較差異無統計學意義（＞0.05），具有可比性，見表1。

2.2 安全性檢測

4組患者治療前后血常規、肝腎功能均在正常范圍，差異無統計學意義（＞0.05）。心電圖、胸片均無改變。

2.3 4組治療后各指標改善程度比較

治療后3個試驗組中醫癥狀評分、CAT評分、mMRC評分、BODE指數降低，與對照組比較差異有統計學意義（＜0.05），6MWT距離增加優于對照組（＜0.05）。試驗Ⅰ、Ⅱ組mMRC評分、BODE指數改善程度與試驗Ⅲ組比較，差異有統計學意義（＜0.05），見表2。

2.4 4組治療后3個月各指標改善程度比較

治療后3個月，3個試驗組中醫癥狀評分均降低，FVC%、CAT評分、mMRC評分、BODE指數改善程度和6MWT增加距離與對照組比較差異有統計學意義（＜0.05）。FEV1%試驗Ⅱ、Ⅲ組優于對照組（＜0.05）。mMRC評分改善程度、BODE指數改善程度試驗Ⅰ、Ⅱ組優于試驗Ⅲ組（＜0.05）。結果見表3。

表1 COPD穩定期肺脾氣虛證患者一般資料4組比較（±s）

表2 4組COPD穩定期肺脾氣虛證患者治療后各指標改善程度比較（±s）

注：與試驗Ⅰ組比較，*＜0.05；與試驗Ⅲ組比較，#＜0.05；與對照組比較，▲＜0.05；Δ為治療前后差值

表3 4組COPD穩定期肺脾氣虛證患者治療后3個月各指標改善程度比較（±s）

注：與試驗Ⅰ組比較，*＜0.05；與試驗Ⅲ組比較，#＜0.05；與對照組比較，▲＜0.05；Δ為治療前后差值

3 討論

COPD主要病機是久病肺虛，屬本虛標實。發病早期多由于肺失宣降，痰濕內生，病位在肺，如長期受多種外邪侵襲，宣肅功能失常，日久肺氣虧虛，病及脾腎，最終導致肺脾腎虧虛。COPD穩定期患者多見肺脾氣虛或兼痰濁阻肺。對于發病機制復雜、趨于全身各系統病理變化的COPD而言，中藥復方多靶點調控優勢明顯[12]。大量臨床研究表明，中醫藥治療COPD穩定期療效較好[13-17]。

益氣固表丸為參苓白術散合二陳湯化裁而成。方中黨參補益肺氣，浮小麥益氣除熱，止自汗盜汗，二者共為君藥。麩炒白術健脾益氣、燥濕利水、止汗，法半夏燥濕化痰、降逆和胃，陳皮理氣燥濕祛痰，紫蘇子溫肺化痰、理氣散結，四藥共為臣藥。茯苓、薏苡仁健脾滲濕，濕去而脾旺；防風祛風散寒；款冬花潤肺化痰；伊貝母清肺化痰；黃芩苦寒瀉火，善清上焦氣分之熱而清肺瀉火；枇杷葉肅降肺氣而止咳、潤肺養陰，共為佐藥。諸藥合用，共奏益氣固表、健脾燥濕、止咳化痰之功。平喘敷貼膏由黃芪、雪蓮、細辛、防風、桑白皮等組成，配以發熱貼，有宣肺平喘、止咳化痰之功。本研究表明，益氣固表丸合平喘敷貼膏短期療效和長期療效均較為顯著。治療后和治療后3個月，3個試驗組中醫癥狀評分改善程度優于對照組，CAT評分、mMRC評分、BODE指數改善程度和6MWT增加距離均優于對照組。mMRC評分、BODE指數改善程度在單純服藥、單純敷貼的療效優于聯合治療。

綜上，益氣固表丸合平喘敷貼膏治療COPD穩定期肺脾氣虛證療效顯著，且未發現不良反應。本研究聯合治療的效果并未優于單純內治或外治，仍有待進一步研究。

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Clinical Study onPill Combined withExternal Application Ointment for Treatment of Patients with Chronic Obstructive Pulmonary Disease at Stable Stage

LI Feng-sen1, XU Dan1, GAO Zhen1, LI Zheng1, JING Jing1, ZHANG Yan-li2, WANG Jing3

Objective To observe efficacy and safety ofPill combined withExternal Application Ointment for the treatment of COPD (lung-spleen qi deficiency type) at a stable stage. Methods A randomized, double-blind, and placebo-controlled method was used. Totally 266 cases of patients diagnosed with COPD lung-spleen qi deficiency syndrome were randomly divided into four groups. Experimental Ⅰ group (72 cases) was givenPill, 10 pills each time, three times a day, orally; at the same time, experimental Ⅰ group was given simulatedExternal Application Ointment (blank medical bag), for Feishu (BL13), danzhong (RN17), Pishu (BL20), Fengmen (BL12), and Dingchuan, external application at 11am each day, external heating stickers, 4-6 h each time, twice a week. Experimental Ⅱ group (64 cases) was given simulatedPill combined withExternal Application Ointment. Experimental Ⅲ (64 cases) was givenPill combined withExternal Application Ointment. Control group (66 cases) was given simulatedPill combined with simulatedExternal Application Ointment. The treatment lasted for three months, and the follow-up was three months. TCM symptom scores, FEV1%, FVC%, CAT, BODE index, mMRC, and 6MWT were observed. Results After three-month treatment and three-month follow-up, the improvement of TCM symptom scores of the 3 experimental groups was better than the control group (<0.05). The improvement of CAT, mMRC, BODE index, 6MWT, mMRC in the three treatment groups were better than the control group (<0.05). The improvement of mMRC and BODE in experimental Ⅰ and Ⅱ groups were better than those of experimental Ⅲ group (<0.05). After three-month treatment, the improvement of FVC% in the three experimental groups was better than the control group (<0.05). The improvement of FEV1% in the experimental Ⅱ and Ⅲ groups was better than the control group (<0.05). ConclusionPill combined withExternal Application Ointment has obvious efficacy for the treatment of COPD with lung-spleen qi deficiency type.

Pill;External Application Ointment; chronic obstructive pulmonary disease; stable stage

10.3969/j.issn.1005-5304.2017.06.006

R259.63

A

1005-5304(2017)06-0022-05

新疆維吾爾自治區科技創新團隊培養建設項目（2014751005）

徐丹，E-mail：scxdan@sina.com

（2016-08-16）

（修回日期：2016-10-08；編輯：季巍巍）