依匹哌唑合成工藝條件的研究

滕江波，鄒慧玲，馬 冬,趙偉夢，安 偉

(山東省產品質量檢驗研究院，山東 濟南 250100)

2015年7月10日,經FDA批準，依匹哌唑(Brexpiprazole)可用于精神分裂癥和重度抑郁癥的輔助治療[1-3]。

在多巴胺D2類受體中,D2受體部分激動劑對中腦邊緣通路可產生功能性拮抗作用,不僅可以改善精神分裂癥因D2過度活動引起的陽性癥狀，還可顯著改善D2功能低下所引起的陰性癥狀、認知損害。研究表明[3]，作為一款實驗性血清素-多巴胺活動調節劑(SDAM)，依匹哌唑不僅具備多巴胺D2受體部分激動作用,還具備D3受體部分激動作用、5-HT1A部分受體激動作用，以及5-HT2A部分受體拮抗作用。由此可見，依匹哌唑是一種有效治療精神分裂和抑郁癥的新藥。

本文以易于獲得的物質為原料合成了依匹哌唑，并優化了其實驗條件。

1 實驗儀器與藥品

常規有機合成反應裝置一套；乙腈、四氫呋喃、甲苯、丙酮均為化學純試劑；碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫、碳酸氫鈉均為化學純試劑。其他原料均為市售。

2 合成工藝的討論

2.1 化合物01的合成

以7-羥基-2-喹諾酮為原料，考察了在不同反應條件下，對產物的影響。

以甲醇為溶劑，7-羥基-2-喹諾酮在強堿的作用下，和1-溴-4氯丁烷(投料物質的量比1∶1.2)加熱反應數小時，經后處理，得到化合物01。

表1 溫度對反應時間的影響

由表1可以看出，反應溫度為40℃為最佳溫度，反應10 h后，反應結束，通過液相色譜監測(圖1)，反應液中未檢出原料。

圖1 監測反應結束液相色譜圖

2.2 化合物02的合成

以4-溴苯并[B]噻吩為原料，考察不同溶劑的反應條件下，對產物的影響，結果見表2。

表2 溶劑對反應收率的影響

該反應以 4-溴苯并[B]噻吩和哌嗪為原料，在強堿的作用下，反應1 h，經后處理得到化合物02。由表2可以看出，甲苯為最佳溶劑，反應時間較短，僅為1 h，收率最高為70%。

2.3 依匹哌唑的合成

化合物01和化合物02按照物質的量比1∶1.3投料，在DMF溶劑中，在堿的作用下，加熱反應，后處理得到依匹哌唑。通過對該反應體系中各種堿的選擇，提高反應的收率。

表3 堿對收率的影響

由表3可以看出，碳酸鉀作為堿為最優的選擇，反應時間較短，僅需2 h，收率最高為73%。

3 結論

本文通過對依匹哌唑的反應條件：反應時間、有機溶劑、堿等實驗條件的試驗摸索，得到每步反應的最優反應條件，既驗證該工藝的可行性，又提高了反應收率。

參考文獻

[1]王來海,王金寶,張瑞嶺. 新型非典型抗精神病藥:依匹哌唑[J]. 中國新藥與臨床雜志,2016,35(9):635-639.

[2]陳本川.治療精神分裂癥與重度抑郁癥輔助用藥—依匹哌唑(Brexpiprazole)[J]. 醫藥導報,2016,35(1):110-113.

[3]吳之波,陳國良.依匹哌唑[J].中國藥物化學雜志,2015,25(6):494.