殼聚糖基水凝膠在眼科領(lǐng)域的應(yīng)用進展

喬雪松+韓寶芹

摘 要 殼聚糖作為一種具有優(yōu)良生物學性質(zhì)的天然粘多糖，在生物醫(yī)藥領(lǐng)域有廣泛地應(yīng)用，是一種非常具有潛力的生物醫(yī)用材料。本文就殼聚糖及其衍生物基水凝膠在生物醫(yī)藥領(lǐng)域及其在眼科領(lǐng)域的應(yīng)用進展做一簡要介紹。

關(guān)鍵詞 殼聚糖水凝膠 眼科

中圖分類號：R318 文獻標識碼：A

1殼聚糖及其衍生物

甲殼素（Chitin）又稱幾丁質(zhì)，是一種自然界中分布非常廣泛的氨基多糖，是由乙酰氨基-2-脫氧-D-葡萄糖單體通過€%[-1 ， 4糖苷鍵聚合而成，甲殼素大量存在于節(jié)肢動物蝦、蟹、昆蟲等的外骨骼中，還存在于某些菌類、藻類的細胞壁中，其在自然界具有巨大的存量。殼聚糖（Chitosan）是甲殼素在堿性條件下加熱或者通過酶解作用實現(xiàn)脫乙酰化得到的豍，也是唯一天然存在的堿性粘多糖。殼聚糖在體內(nèi)具有優(yōu)良的生物相容性，被廣泛應(yīng)用于醫(yī)藥、食品、生物材料等領(lǐng)域。殼聚糖不溶于水，可通過化學合成對殼聚糖進行改性來改善其溶解性，拓寬殼聚糖的應(yīng)用范圍。羧甲基殼聚糖（CMCTS）和羥乙基殼聚糖（HECTS）是兩種研究最為廣泛的殼聚糖衍生物。

2殼聚糖基水凝膠

殼聚糖基水凝膠是以殼聚糖或其改性衍生物為基質(zhì)材料，通過交聯(lián)作用改變殼聚糖分子內(nèi)結(jié)構(gòu)，形成的三維網(wǎng)狀凝膠物質(zhì)。根據(jù)殼聚糖衍生物具有的不同性質(zhì)可以通過pH、溫度、光的改變來進行交聯(lián)反應(yīng)，不同的交聯(lián)手段是與其分子中所含有的敏感性基團相對應(yīng)的，因此可把殼聚糖基水凝膠大體分為：pH敏感性殼聚糖水凝膠、溫敏性殼聚糖水凝膠和光敏性殼聚糖水凝膠。

2.1殼聚糖基水凝膠在眼科領(lǐng)域的應(yīng)用

2.1.1眼內(nèi)藥物載體

載藥微球是目前藥物緩釋研究的一個熱點，微球載藥具有較高的包封率，可增強藥物的緩釋時間。Katiyar豎等利用原位成膠的殼聚糖納米微粒搭載多佐胺的方法，來提高多佐胺對青光眼治療的生物藥效性和療效。微球大小為164nm，載藥的包封率和載藥量最高可達到98.1%和19.7%。體外的離體角膜滲透實驗顯示了水凝膠的緩釋效果要優(yōu)于市售的緩釋材料，而且實驗顯示水凝膠在眼內(nèi)無刺激性，生物相容性良好，是非常好的眼內(nèi)緩釋材料。

水凝膠是一種具有三維網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)的親水性高分子聚合物，用途廣泛，而且來源豐富，水凝膠因其結(jié)構(gòu)與生物體內(nèi)軟組織接近，而具有良好的親水性、生物相容性和降解性，被廣泛地應(yīng)用于生物醫(yī)藥領(lǐng)域。Zhu豏等篩選得到了可抑制TGF-€%[活性的適配子S58，并將S58包被于殼聚糖溫敏水凝膠中，構(gòu)建大鼠青光眼濾過術(shù)后，分別用CS/S58水凝膠、CS水凝膠、MMC、TGF-€%[2處理球結(jié)膜瓣。結(jié)果說明CS凝膠和CS/S58凝膠可以明顯增強濾過泡的生存比率，且CS/S58組優(yōu)于CS組。Cheng豐等制備了裝載了拉坦前列素的溫敏性殼聚糖水凝膠，水凝膠的成膠溫度約為34.5℃。水凝膠在體內(nèi)和體外均具有較穩(wěn)定的釋放特性。在藥物誘導了兔高眼壓青光眼模型后，以載藥水凝膠為治療物進行治療，發(fā)現(xiàn)眼壓在7 d之內(nèi)大幅度降低達到正常水平，并且一直保持到實驗結(jié)束（35 d）。

2.1.2人工角膜

組織工程角膜移植是治療應(yīng)對角膜壞死是一種很好的治療方式，人工角膜不存供體角膜無法匹配的問題，而且用于制備人工角膜的材料均具有良好的生物相容性，體內(nèi)排異反應(yīng)非常低。Liang豑等以羥乙基殼聚糖、膠原和硫酸軟骨素為原料構(gòu)建了搭載角膜內(nèi)皮細胞的組織工程角膜，其透明度與人自體角膜相當，而且81.32%的含水量也非常接近自體角膜。以兔角膜內(nèi)皮細胞為基質(zhì)細胞在組織工程膜片上進行培養(yǎng)，實驗結(jié)果表明該膜片適合于角膜基質(zhì)細胞的貼附和生長，此外，體內(nèi)的實驗結(jié)果表明該膜片具有良好的生物相容性和降解性，可作為潛在的組織工程角膜基質(zhì)。

2.1.3人工淚液

人工淚液可通過模擬人體淚液制造出眼內(nèi)的濕潤環(huán)境，來改善干眼癥。周瑞雪豒等研發(fā)的以CMCTS和HECTS為主要原料的滴眼液，在用于干眼癥大鼠的治療后，通過淚液及分泌量的分析，發(fā)現(xiàn)兩種材料可以促進干眼癥大鼠的受損角結(jié)膜上皮組織的修復，還可增加自身淚液分泌，對干眼癥有很好的治療效果。

2.1.4角膜接觸鏡

殼聚糖水凝膠因其優(yōu)良的保水性和吸水性是作為軟性角膜接觸鏡很好的基質(zhì)材料，含水量較高可以保證角膜的濕潤，不會引起眼部的不適感；同時，殼聚糖膜還有一定的通透性，可保證角膜的正常呼吸。Ivani豓等發(fā)明了甲殼素與殼聚糖的共混材料，通過特殊的加工工藝，制備出了可滿足視力矯正的角膜接觸鏡，在應(yīng)用中有良好的效果；此外，Shi豔等的研究表明將膠原與殼聚糖共混也可得到很好的角膜接觸鏡材料。

注釋

Tahtat D， Uzun C， Mahlous M， et al. Beneficial effect of gamma irradiation on the N-deacetylation of chitin to form chitosan[J]. Nuclear Instruments & Methods in Physics Research， 2007， 265（1）：425-428.

Katiyar S， Pandit J， Mondal R S， et al. In situ gelling dorzolamide loaded chitosan nanoparticles for the treatment of glaucoma[J]. Carbohydrate Polymers， 2014， 102（1）：117-124.

Liang L， Xu X D， Chen C S， et al. Evaluation of the biocompatibility of novel peptide hydrogel in rabbit eye[J]. Journal of Biomedical Materials Research Part B Applied Biomaterials， 2010， 93（2）：324.

Cheng， Y.-H.， Tsai， T.-H.， Jhan， Y.-Y.， Chiu， A. W.， Tsai， K.-L.， Chien， C.-S.， … Liu， C. J. Thermosensitive chitosan-based hydrogel as a topical ocular drug delivery system of latanoprost for glaucoma treatment[J]. Carbohydrate Polymers， 2016，144， 390–399

Liang Y， Liu W， Han B， et al. Fabrication and characters of a corneal endothelial cells scaffold based on chitosan[J]. Journal of Materials Science： Materials in Medicine， 2011， 22（1）：175.

周瑞雪， 孫秀杰， 劉萬順，等. 殼聚糖滴眼液的制備及其緩解大鼠干眼癥狀的研究[J]. 中國海洋藥物， 2015（6）：75-82.

Ivani E J. Amino-polysaccharides and copolymers thereof for contact lenses and ophthalmic compositions： US， US4447562[P]. 1984.

Shi X Y， Tan T W. New Contact Lens Based on Chitosan/Gelatin Composites[J]. Journal of Bioactive & Compatible Polymers， 2004， 19（6）：467-479.