合并2型糖尿病行冠脈搭橋手術患者臨床預后的Meta分析

巫志國+林利嫦+譚劍

[摘要]目的 應用Meta分析統計合并糖尿病（DM）和非糖尿病（NDM）患者行冠脈搭橋術（CABG）后的死亡率（30 d，1、3、5、10年）和相對危險度（RR）。方法 參考相關DM指南制定的入選標準、排除標準，1981年1月～2016年12月檢索Pubmed、EMBase、Cochrane library、SinoMed、CNKI、萬方、維普數據庫，采用Meta分析的方法調查DM與NDM患者行CABG術后（30 d，1、3、5、10年）死亡率和相對危險度（RR）。對命中的文獻進行篩選后行質量評價，納入中高質量的文獻并進行資料摘錄。采用RevMan 5.3軟件進行統計學分析。結果 共獲得28篇文獻納入統計分析。DM組和NDM組CABG術后30 d，1、3、5、10年死亡率分別為2.65%、1.92%；5.21%、3.23%；10.15%、5.86%；16.88%、11.20%；23.12%、21.40%。DM組與NDM組比較，術后30 d，1、3、5年的RR（95%CI）升高，分別為1.50（1.34，1.68）、1.88（1.59，2.22）、1.74（1.53，1.99）、1.52（1.34，1.73），差異有統計學意義（P<0.001）。由于I2>70%，未能計算10年死亡率的RR值。結論 DM患者行CABG手術后死亡率（30 d，1、3、5、10年）較NDM人群明顯升高。

[關鍵詞]冠脈搭橋術；2型糖尿病；預后；Meta分析

[中圖分類號] R815 [文獻標識碼] A [文章編號] 1674-4721（2017）03（a）-0004-08

[Abstract]Objective To investigate the mortality （30 days，1 year，3，5，10 years） and relative risk （RR） of patients undergoing coronary artery bypass grafting （CABG） for diabetics mellitus （DM） and non-diabetics mellitus （NDM）.Methods By refering to relevant DM guidelines for inclusion criteria and exclusion criteria，search strategies were made out.Afterwards，Pubmed，EMBase，Cochrane library，SinoMed，CNKI，WanFang & VIP databases were searched for literatures published from January 1981 to December 2016.Subsequently，Meta analysis was used to investigate the mortality and relative risk （RR） of patients with DM and NDM after 30 days，1 year，3，5，10 years.A quality assessment scale was developed to identify each potentially qualified document，moderate and high quality documents were selected for data extraction & meta-analysis.RevMan5.3 software was used for statistical analysis.Results 28 eligible documents were identified for pooled analysis.The pooling mortality of 30 days，1 year，3，5，10 years for DM group and NDM group was 2.65%，1.92%；5.21%，3.23%；10.15%，5.86%；16.88%，11.20%；23.12%，21.40%.The pooled RR （95% CI） for mortality rate of DM group versus NDM group were significantly increased at 30 days [1.50 （1.34，1.68）]，1 year [1.88 （1.59，2.22）]，3 years [1.74 （1.53，1.99）] and 5 years [1.52 （1.34，1.73）] after CABG （P<0.01）.10 years mortality was failed to make pooled analysis due to obvious heterogeneity （I2>70%）.Conclusion The pooling data indicates that CABG may considerably increase mortality risk of 30 days，1 year，3，5，10 years in DM compared to NDM.

[Key words]Coronary artery bypass grafting；T2DM；Prognosis；Meta-analysis

WHO報告指出2014年全球糖尿病（DM）人群為4.22億，年齡≥18歲人群患病率高達4.7%[1]。長期DM伴血糖控制不佳可加速動脈粥樣硬化進展，繼發冠狀動脈粥樣硬化性心臟病（CAD）。目前對于內科治療（包括藥物治療和介入治療）不能緩解的冠心病，冠脈搭橋術（CABG）是首選的治療措施[2]。DM患者占心臟外科手術人群的20%～30%，圍術期風險比非糖尿病（NDM）患者高2～5倍[3]。DM患者與普通人群在CABG術后近期和遠期死亡率有何差異目前尚無一致結論。本研究采用Meta分析的方法調查DM與NDM患者行CABG術后（30 d，1、3、5、10年）死亡率和相對危險度（RR）。

1資料與方法

1.1文獻納入標準

1.1.1研究類型 隨機對照研究和前瞻性隊列研究。

1.1.2研究對象 干預組為T2DM患者，對照組為NDM患者。

1.1.3干預措施 T2DM和CABG。

1.1.4觀察指標 近期和遠期死亡率（30 d，1、3、5、10年）并計算RR。

1.2文獻排除標準

①回顧性研究；②低質量研究；③重復發表的研究；④研究對象混雜有T1DM；⑤干預措施中混雜有其他手術；⑥無法提取有效數據的研究。

1.3文獻檢索策略

參考最新DM指南，閱讀符合指南的參考文獻，結果發現符合入選標準的文獻最早發表于1981年[4]。數據庫搜索時間為1981年1月～2016年12月。檢索的數據庫包括：Pubmed、EMBase、Cochrane library、SinoMed、CNKI、萬方和維普。外文檢索的關鍵詞包括“Coronary Artery Bypass”“Diabetes Mellitus”“Blood Glucose”“Mortality”“Prognosis”等主題詞。采用主題詞和自由詞相互搭配的方式組成不同的檢索策略進行查詢。中文數據庫檢索策略與外文數據庫類似。利用互聯網搜索引擎如百度學術、谷歌學術搜索進一步追溯文獻以提高查全率。

1.4數據提取與方法學質量評價

迄今為止暫無統一標準用于觀察性研究的質量評價。咨詢循證醫學專家意見后制定了相應的質量評價量表。它包括：①外部真實性評價；②內部真實性評價；③統計學效度評價。共3個類別，12個條目，滿足≥9條為高質量文獻，滿足5～8條為中等質量文獻，≤4條為低質量文獻。

1.5資料摘錄方法

文獻檢索、質量評價、數據提取均由兩名作者獨立完成，而后相互核對摘錄的信息。如遇分歧討論解決或由第三方裁定。

1.6統計學分析

采用RevMan 5.3軟件進行統計學分析。當I2<50%，用M-H法固定效應模型計算RR和95%CI，P<0.05為差異有統計學意義；當50%70%不進行合并統計，只對相關數據進行描述分析。采用敏感性分析驗證Meta分析結果的穩定性。潛在發表偏倚用“漏斗圖”分析。

2結果

2.1文獻檢索結果

文獻的篩選流程如下：共篩查1353篇文獻（通過數據庫檢索獲得相關文獻1208篇，通過其他資源補充獲得相關文獻145篇）。剔除重復文獻后剩下556篇，在線閱讀文題和摘要后獲得263篇，排除126篇（不符合入選標準和排除標準），獲取全文進行篩選的有137篇，排除100篇（原因為53篇為回顧性研究，13篇混雜有其他的手術方式，研究對象為T1DM患者的為5篇，歷史性隊列研究6篇，1篇無適當的干預措施，無法提取有效數據的文獻16篇，無法獲取全文的文獻6篇），剩下37篇文獻行定性合成分析，排除其中9篇（低質量文獻2篇，重復發表的文獻7篇）。最后納入Meta分析的文獻共計28篇[5-32]。

2.2方法學質量評價

根據文獻質量評價標準，共計獲得14篇高質量[9-15， 21-25，29-30]和14篇中等質量文獻[5-8，16-20，26-28，31-32]。文獻的質量評價結果見表1。

2.3納入研究的基本特征

納入28篇[5-32]文獻包括39 048例DM患者，111 738例NDM患者，患者總數150 786例，DM占CABG手術人群的25.90%；男性占75.97%，女性占24.03%；平均年齡為62.89歲。所有患者的手術均為體外循環下CABG和（或）不停跳CABG。最早的研究始于1968年，最近的止于2011年，時間跨越43年。隨訪時間為30 d～19.5年。患者來源于13個不同的國家和地區，還有4項研究為國際協作項目（表2）。

2.4 Meta分析結果

2.4.1 30 d死亡率 共18篇[5-7，10-12，14-17，19，23，25-28，30-31]文獻合并統計30 d死亡率（圖1）。樣本數為62 038例，總死亡率2.12%。其中DM患者17 389例，NDM患者44 649例，DM患者和NDM患者死亡率分別為2.65%和1.92%，RD（95%CI）為0.73（0.72，0.74）。異質性檢驗I2=6%，采用固定效應模型進行分析，RR（95%CI）為1.50（1.34，1.68），P<0.01。

2.4.2 1年死亡率 共8篇[5，8，10-11，14-15，25-26]文獻合并統計1年死亡率（圖2）。樣本數為19 499例，總死亡率為3.61%。其中DM患者3704例，NDM患者15 795例，DM患者和NDM患者死亡率分別為5.21%和3.23%，RD（95%CI）為1.98（1.96，2.00）。異質性檢驗I2=0%，采用固定效應模型進行分析，RR（95%CI）為1.88（1.59，2.22），P<0.01。

2.4.3 3年死亡率 共9篇[7，10，13，15，16，25，26，29，32]文獻合并統計3年死亡率（圖3）。樣本數為16 991例，總死亡率6.63%。其中DM患者3024例，NDM患者13 967例，DM患者和NDM患者死亡率分別為10.15%和5.86%，RD（95%CI）為4.29（4.28，4.30）。異質性檢驗I2=0%，采用固定效應模型進行分析，RR（95%CI）為1.74（1.53，1.99），P<0.01。

2.4.4 5年死亡率 共9篇[9-11，14-15，22，25-27]文獻合并統計5年死亡率（圖4）。樣本數為24 196例，總死亡率12.31%。其中DM患者4750例，NDM患者19 446例，DM患者和NDM患者死亡率分別為16.88%和11.20%，RD（95%CI）為5.68（5.67，5.69）。異質性檢驗I2=65%，采用隨機效應模型進行分析，RR（95%CI）為1.52（1.34，1.73），P<0.01。

2.4.5 10年死亡率 共5篇[9，20-21，24，26]文獻涉及10年死亡率。樣本數為88 307例，總死亡率21.80%，其中DM患者20 705例，NDM患者67 602例，DM患者和NDM患者死亡率分別為23.12%和21.40%，RD（95%CI）為1.72（1.71，1.73）。因I2>70%，進行敏感性分析亦無法消除，統計描述見表3。結局利于NDM的3篇：Barzilay 1994、Leavitt 2004、Salomon 1983；結局利于DM的1篇：Nystr？觟m 2015；陰性結局的1篇：Lima 2013。

2.4.6 30天死亡率亞組分析 自1965年WHO首次公布DM診斷標準以來，被世界各國廣泛采用，至今已三次修定（1980、1985、1999年）。由于本研究時間范圍較大（1981年1月～2016年12月），考慮到DM診斷標準的變遷對統計學結果的影響，將所有文獻按照手術時間分為三個組（≤1984年；1985～1998年；1999～2016年）進行亞組分析。結果I2=34.6%，采用固定效應模型進行分析，各亞組RR分別為：1.5（1.06， 2.10）、1.71（1.42，2.06）、1.37（1.17，1.61），差異無統計學意義（P=0.22），見圖2。

2.5敏感性分析

排除樣本量過小，樣本量最大的文獻，排除發表時間較早的文獻，以及交替采用固定效應和隨機效應模型分析，RR值無明顯變化。

2.6發表偏倚

漏斗圖（圖5）基本對稱，RR值均包涵在95%可信區間內，說明發表偏倚較小。

3討論

迄今為止，國內外已發表文獻中，檢索到一百多項臨床研究對合并DM行CABG術圍術期風險及術后中長期風險進行評估，但研究質量參差不齊，研究亦無一致性結論，進而引起了臨床實踐的不確定性和一定程度的“混亂”。本研究為DM和NDM患者行CABG術后早期、中期和長期死亡風險提供一定的指導意義，顯示圍術期血糖調控和治療DM相關并發癥對患者的益處是可以提高生存率。

DM與NDM患者在年齡、體重指數、煙齡、高脂血癥、移植乳內動脈數量和移植血管總數沒有差異。但高血壓、冠狀動脈三支病變、既往心梗、左心室射血分數等指標，DM明顯重于NDM患者，即DM患者在某些方面由于糖尿病的影響，病情重于NDM患者，這種差異進而升高術后死亡率。

ABG術后死亡是指在隨訪期內任何原因導致的患者死亡。入選文獻中涉及的死亡原因包括：心源性死亡、腦卒中、腎功能不全、肺源性死亡（如肺部感染、呼吸衰竭）、惡性腫瘤（如肺癌、直腸癌、胃癌）、術后感染、術后出血、外周血管閉塞性疾病、DM高滲性非酮癥昏迷和其他原因（如意外事故等）。心源性死亡是首要的原因，包括急性心肌梗死、心力衰竭、心率失常和心臟瓣膜功能不全和猝死。Barzilay等[9]研究發現心源性死亡約占DM和NDM患者5年死亡人數的76.1%和75.8%。各篇文獻對于影響患者預后的獨立危險因素分析結果很不一致，除DM以外可能涉及以下因素[33-34]：年齡≥65歲、女性、LVEF≤35%、吸煙（未戒煙）、高血壓、既往心力衰竭病史、既往腦血管疾病史、冠狀動脈三支病變、左主干病變、左心室肥大、圍術期心肌梗死、術后腎功能不全、呼吸衰竭、血管橋閉塞和急診手術。

本研究不足處：指標30 d死亡率的I2為6%，存在一定的異質性，主要原因是由于部分文獻僅提及住院期間死亡率（不同研究中心的住院時間存在一定的差異），而在統計合并的過程中與30 d死亡率的資料一并納入分析。5年死亡率和10年死亡率的I2分別為62%和99%，后者的異質性極為顯著，可能隨著隨訪時間的延長，退出和失訪的人群較第1年和第3年明顯增加，而各研究對失訪人群的統計學處理各有不同，從而導致了異質性的增加。

綜上所述，DM患者占CABG手術人群的25.9%，術后死亡率分別為2.65%（30 d）、5.21%（1年）、10.15%（3年）、16.88%（5年）和23.12%（10年）。DM患者比NDM患者術后30 d，1、3、5年死亡風險分別增加1.50、1.88、1.74、1.52倍。

[參考文獻]

[1]World Health Organization.Diabetes Fact sheet 2016[EB/OL].http：//www.who.int/mediacentre/factsheets/fs312/en/（2016-05）.

[2]Boden WE，Mancini GB.CABG for Complex CAD：when will evidence-based practice align with evidence-based medi？鄄cine？[J].J Am Coll Cardiol，2016，67（1）：56-58.

[3]Byron JH.Perioperative management of diabetes mellitus：how should we act on the limited evidence？[J].Cleve Clin J Med，2006，73（Suppl 1）：S95-S99.

[4]Walts LF，Miller J，Davidson MB，et al.Perioperative mana？鄄gement of diabetes mellitus[J].Anesthesiology，1981，55（2）：104-109.

[5]Abizaid A，Costa MA，Centemero M，et al.Clinical and econ？鄄omic impact of diabetes mellitus on percutaneous and surgical treatment of multivessel coronary disease patients：insights from the Arterial Revascularization Therapy Study（ARTS） Trial[J].Circulation，2001，104（5）：533-538.

[6]Adler DS，Goldman L，O′Neil A，et al.Long-term survival of more than 2，000 patients after coronary artery bypass grafting[J].Am J Cardiol，1986，58（3）：195-202.

[7]Au WK，Lam KT，Cheng LC，et al.Impact of diabetes on early and mid-term survival after coronary artery bypass graft surgery in the Hong Kong Chinese population[J].Hong Kong Med J，2009，15（3）：173-178.

[8]Banning AP，Westaby S，Morice MC，et al.Diabetic and nondiabetic patients with left main and/or 3-vessel coronary artery disease：comparison of outcomes with cardiac surgery and paclitaxel-eluting stents[J].J Am Coll Cardiol，2010，55（11）：1067-1075.

[9]Barzilay JL，Kronmal RA，Bittner V，et al.Coronary artery disease and coronary artery bypass grafting in diabetic patients aged ≥ 65 years（report from the coronary artery surgery study[CASS] registry）[J].Am J Cardiol，1994，74（4）：334-339.

[10]Calafiore AM，Mauro MD，Giammarco GD，et al.Effect of diabetes on early and late survival after isolated first coronary bypass surgery in multivessel disease[J].J Thorac Cardiovasc Surg，2003，125（1）：144-154.

[11]Choi JS，Cho KR，Kim KB.Does Diabetes Affect the posto？鄄perative outcomes after total arterial off-pump coronary bypass surgery in multivessel disease？[J].Ann Thorac Surg，2005， 80（4）：1353-1361.

[12]Cohen Y，Raz I，Merin G，et al.Comparison of factors associated with 30-day mortality after coronary artery bypass grafting in patients with versus without diabetes mellitus.Israeli Coronary Artery Bypass （ISCAB） Study Consortium[J].Am J Cardiol，1998，81（1）：7-11.

[13]Daemen J，Kuck KH，Macaya C，et al.Multivessel coronary revascularization in patients with and without diabetes mellitus[J].J Am Coll Cardiol，2008，52（24）：1957-1967.

[14]Gallagher S，Kapur A，Lovell MJ，et al.Impact of diabetes mellitus and renal insufficiency on 5-year mortality following coronary artery bypass graft surgery：a cohort study of 4869 UK patients[J].Eur J Cardiothorac Surg，2014， 45（6）：1075-1081.

[15]Herlitz J，Wognsen GB，Karlson BW，et al.Mortality，mode of death and risk indicators for death during 5 years after coronary artery bypass grafting among patients with and without a history of diabetes mellitus[J].Coronary Artery Dis，2000，11（4）：339-346.

[16]Koike Y，Nakagawa S，Kimura M.Influence of diabetes mellitus and complications on long-term outcome of coronary artery bypass surgery[J].J Cardiol，2000，35（1）：9-17.

[17]Koochemeshki V，Salmanzadeh HR，Sayyadi H，et al.The effect of diabetes mellitus on short term mortality and morbidity after isolated coronary artery bypass grafting surgery[J].Int Cardiovasc Res J，2013，7（2）：41-45.

[18]Lauruschkat AH，Arnrich B，Albert AA，et al.Diabetes mellitus as a risk factor for pulmonary complications after coronary bypass surgery[J].J Thorac Cardiov Surg，2008，135（5）：1047-1053.

[19]Lawrie GM，Morris GC Jr，Glaeser DH.Influence of diabetes mellitus on the results of coronary bypass surgery.Follow-up of 212 diabetic patients ten to 15 years after surgery[J].JAMA，1986，256（21）：2967-2971.

[20]Leavitt BJ，Sheppard L，Maloney C，et al.Effect of diabetes and associated conditions on long-term survival after coronary artery bypass graft surgery[J].Circulation，2004， 110（1）：41-44.

[21]Lima EG，Hueb W，Garcia RM，et al.Impact of diabetes on 10-year outcomes of patients with multivessel coronary artery disease in the medicine，angioplasty，or surgery study Ⅱ（MASS Ⅱ） trial[J].Am Heart J，2013，166（2）：250-257.

[22]MacDonald MR，She L，Doenst T，et al.Clinical charac？鄄teristics and outcomes of patients with and without diabetes in the surgical treatment for ischemic heart failure（STICH） trial[J].Eur J Heart Fail，2015，17（7）：725-734.

[23]Motomura N，Miyata H，Tsukihara H，et al.First report on 30-day and operative mortality in risk model of isolated coronary artery bypass grafting in Japan[J].Ann Thorac Surg，2008，86（6）：1866-1872.

[24]Nystr？觟m T，Holzmann MJ，Sartipy U.Long-term risk of stroke in patients with type 1 and type 2 diabetes follo？鄄wing coronary artery bypass grafting[J].J Am Heart Assoc，2015，4（11）：e002411.s

[25]Rajakaruna C，Rogers CA，Suranimala C，et al.The effect of diabetes mellitus on patients undergoing coronary surgery：a risk-adjusted analysis[J].J Thorac Cardiovasc Surg，2006，132（4）：802-810.

[26]Salomon NW，Page US，Okies JE，et al.Diabetes mellitus and coronary artery bypass：short-term risk and long-term prognosis[J].J Thorac Cardiovasc Surg，1983，85（2）：264-271.

[27]Szabó Z，H？覽kanson E，Svedjeholm R.Early postoperative outcome and medium-term survival in 540 diabetic and 2239 nondiabetic patients undergoing coronary artery bypass grafting[J].Ann Thorac Surg，2002，74（3）：712-719.

[28]Székely A，Levin J，Miao Y，et al.Impact of hyperglycemia on perioperative mortality after coronary artery bypass graft surgery[J].J Thorac Cardiovasc Surg，2011，142（2）：430-437.

[29]Wit MA，de Mulder M，Jansen EK，et al.Diabetes mellitus and its impact on long-term outcomes after coronary artery bypass graft surgery[J].Acta Diabetol，2013， 50（2）：123-128.

[30]Woods S，Eppley C，Engel A.The influence of diabetes mellitus in patients undergoing coronary artery bypass graft surgery：a prospective cohort study[J].Am Surg，2008， 74（9）：839-844.

[31]郭立新，吳信，胡盛壽，等.糖尿病對冠狀動脈旁路移植術圍手術期影響的臨床研究[J].中華老年多器官疾病雜志，2005，4（1）：41-45.

[32]田聲放，萬峰，祝慶，等.冠心病合并糖尿病患者冠狀動脈旁路移植術長期預后及危險因素的探討[J].中華心血管病雜志，2002，30（5）：272-275.

[33]Maor Y，Cohen Y，Olmer L，et al.Factors associated with health indicators in patients undergoing coronary artery bypass surgery[J].Chest，1999，116（6）：1570-1574.

[34]Eagle KA，Guyton RA，Davidoff R，et al.ACC/AHA guidelines for coronary artery bypass graft surgery：exe？鄄cutive summary and recommendations：a report of the Ame？鄄rican College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines（Committee to revise the 1991 guidelines for coronary artery bypass graft surgery）[J].Circulation，1999，100（13）：1464-1480.

（收稿日期：2017-01-10 本文編輯：方菊花）