腫瘤相關(guān)性低磷骨軟化病的診斷和治療

段亮，弓立群，劉軍，李勇，段大鵬，李偉偉

(陜西省人民醫(yī)院骨外一科，陜西 西安 710068)

腫瘤相關(guān)性低磷骨軟化病的診斷和治療

段亮，弓立群，劉軍，李勇，段大鵬，李偉偉

(陜西省人民醫(yī)院骨外一科，陜西 西安 710068)

目的 分析、探討腫瘤相關(guān)性低磷骨軟化病(tumor induced osteomalacia，TIO)患者的臨床特點(diǎn)、診斷及外科治療，提高對(duì)該病的認(rèn)識(shí)。方法 分析8例TIO患者的臨床資料和實(shí)驗(yàn)室及影像學(xué)檢查特點(diǎn)，其中男5例，女3例，年齡32～54歲，平均(43±7)歲，病程(115±85)個(gè)月。結(jié)果 8例患者均符合低磷骨軟化的臨床診斷，均成年起病；低血磷，尿磷水平高，血鈣正常偏低水平，堿性磷酸酶升高，甲狀旁腺激素基本正常。奧曲肽顯像有1例陰性，7例提示生長(zhǎng)抑素受體高表達(dá)。2例行CT檢查，6例行MRI檢查，2例行彩超檢查，2例行全身骨掃描檢查，4例行PET-CT檢查。明確定位后行手術(shù)治療，術(shù)后病理明確診斷。結(jié)論 TIO有典型的臨床特點(diǎn)，明確TIO腫瘤部位是外科治療的前提，奧曲肽顯像結(jié)合超聲、CT及MRI有助于腫瘤的發(fā)現(xiàn)和定位，完整手術(shù)切除腫瘤是治療的關(guān)鍵。

腫瘤相關(guān)性低磷骨軟化病；外科診斷；手術(shù)治療

低磷骨軟化癥是由于低磷血癥和活性D生成不足造成的以骨骼礦化不良、骨軟化或佝僂病為主要特征的一組疾病。臨床上有3種類型：X連鎖顯性遺傳低磷軟骨病(X-chain of low blood phosphorus rickets，XLH)、常染色體顯性遺傳低磷骨軟骨病(autosomal dominant hereditary low phosphorus rickets，ADHR)、腫瘤相關(guān)性低磷骨軟化病(tumor induced osteomalacia，TIO)[1]。TIO是由于腫瘤引起腎臟排磷增加而造成的獲得性低血磷性骨軟化癥，需與甲狀旁腺功能亢進(jìn)、范可尼綜合征、X伴抗維生素D低磷性佝僂病等疾病鑒別。臨床表現(xiàn)為骨質(zhì)疏松、乏力、骨痛，嚴(yán)重者可出現(xiàn)肢體及身高短縮、牙齒脫落、骨折(尤以四肢及脊柱)、骨骼畸形，生化特點(diǎn)為血磷降低，堿性磷酸酶升高，尿磷排出增多，血鈣基本正常，血1，25(OH)2D3水平降低或正常，甲狀旁腺激素水平基本正常。但迄今為止，臨床醫(yī)生對(duì)TIO認(rèn)識(shí)不足，誤診頗多。因此，收集確診為T(mén)IO的8例患者臨床資料，分析其臨床、實(shí)驗(yàn)室及影像學(xué)檢查特點(diǎn)，以提高對(duì)此病的認(rèn)識(shí)和外科治療水平。

1 資料與方法

1.1 一般資料 本組共8例，為2012年3月至2014年7月我院骨外科診斷的TIO患者7例及外院回顧性資料分析1例，生化檢查及術(shù)后病理支持低磷骨軟化癥診斷。腫瘤切除術(shù)后血磷不同程度升高，患者不適癥狀在2周～3個(gè)月有明顯改善。其中男5例，女3例，年齡32～54歲，平均(43±7)歲，病程(115±85)個(gè)月。臨床表現(xiàn)：骨痛(尤以四肢關(guān)節(jié)及腰背部)、雙下肢無(wú)力、下地自理困難、身高變矮、病理性骨折、關(guān)節(jié)變形、胸廓畸形、牙齒脫落。腫瘤部位：位于股骨頭內(nèi)3例，股骨大轉(zhuǎn)子2例，外踝1例，脛骨中段1例，脛前肌-腓骨長(zhǎng)肌間1例。病理回報(bào)：6例符合磷酸鹽尿性間葉性腫瘤，其中1例局部生長(zhǎng)活躍，提示低度惡性；1例骨髓腔內(nèi)增生；1例骨髓腔內(nèi)被脂肪組織取代(見(jiàn)表1)。

表1 8例患者一般情況、病變部位及病理診斷±s)

1.2 輔助檢查

1.2.1 實(shí)驗(yàn)室檢查 手術(shù)前血磷(0.46±0.17)mmol/L，堿性磷酸酶(303.43±160.43)U/L。手術(shù)后第3天血磷開(kāi)始增高，至術(shù)后等7天血磷恢復(fù)至(1.69±2.03)mmol/L(正常值0.97～1.61 mmol/L)。術(shù)后堿性磷酸酶恢復(fù)至正常范圍。

1.2.2 影像學(xué)檢查 8例患者均行锝-99 m標(biāo)記奧曲肽顯像(99T cm-OCT)檢查(見(jiàn)表1)；其中3例患者為再次明確部位行MRI或增強(qiáng)檢查，2例行全身骨掃描，2例行彩超檢查(位于軟組織腫瘤)，4例行PET-CT檢查。

1.2.3 手術(shù)方法 編號(hào)1在全麻下行左側(cè)人工全髖關(guān)節(jié)置換術(shù)、左股骨中上段截骨矯形、鎖定鋼板內(nèi)固定術(shù)；編號(hào)2在硬膜外麻醉下行右側(cè)脛骨中段腫瘤刮除術(shù)、打壓植骨術(shù)；編號(hào)3、4在硬膜外麻醉下行右側(cè)人工股骨頭置換術(shù)；編號(hào)5在硬膜外麻醉下行左側(cè)股骨大轉(zhuǎn)子骨腫瘤刮除術(shù)；編號(hào)6在硬膜外麻醉下行左小腿中上1/3肌層下方內(nèi)實(shí)性結(jié)節(jié)切除術(shù)；編號(hào)7在硬膜外麻醉下行右外踝病灶刮除植骨內(nèi)固定術(shù)；編號(hào)8在硬膜外麻醉下行左股骨大粗隆腫瘤刮除活檢術(shù)。

2 結(jié) 果

8例患者均符合低磷骨軟化的臨床診斷。均成年起病；低血磷，尿磷水平高，血鈣正常偏低水平，堿性磷酸酶升高，甲狀旁腺激素基本正常。奧曲肽顯像有1例陰性，7例提示生長(zhǎng)抑素受體高表達(dá)，2例行CT，6例行MRI，2例行彩超檢查，2例行全身骨掃描檢查，4例行PET-CT檢查，明確定位后行手術(shù)治療，術(shù)后病理診斷：6例符合磷酸鹽尿性間葉性腫瘤，其中1例局部生長(zhǎng)活躍，提示低度惡性；1例骨髓腔內(nèi)增生；1例骨髓腔內(nèi)被脂肪組織取代。

編號(hào)6患者術(shù)后第1天出現(xiàn)左足背伸、踇指背伸肌力減弱(2級(jí))，左足針刺覺(jué)無(wú)變化，1周后給予針灸及高壓氧、營(yíng)養(yǎng)神經(jīng)等治療，于術(shù)后3個(gè)月肌力恢復(fù)至4級(jí)； 8例患者腫瘤切除術(shù)后當(dāng)天血磷變化不明顯；術(shù)后第3天開(kāi)始有上升趨勢(shì)，但期間有波動(dòng)，術(shù)后7～10 d血磷趨于穩(wěn)定。ALP均恢復(fù)至正常；全身骨痛明顯緩解。編號(hào)8患者因左側(cè)大粗隆占位區(qū)域大，考慮切除范圍廣泛，嚴(yán)重影響臀中肌、梨狀肌等外旋肌群的止點(diǎn)，術(shù)中在間室內(nèi)操作，未根治，手術(shù)區(qū)域大，告知患者術(shù)后繼續(xù)行微創(chuàng)電灼滅活腫瘤細(xì)胞治療。目前隨訪1～4年所有患者暫無(wú)復(fù)發(fā)，有2例患者血磷監(jiān)測(cè)期間有降低，通過(guò)口服中性磷后恢復(fù)至正常范圍。

典型病例為一48歲女性患者，以“進(jìn)行性骨痛18年，身高變矮15 cm，牙齒脫落6顆”入院，術(shù)前影像學(xué)資料示左股骨頭負(fù)重區(qū)有高密度影，左股骨近端有成角畸形，行THA及近端成角畸形矯形鎖定鋼板鋼絲捆綁術(shù)，手術(shù)前后影像學(xué)資料見(jiàn)圖1～3。

圖1 術(shù)前X 線片提示左股骨頭負(fù)重區(qū)有高密度影，左股骨近端有成角畸形

圖2 術(shù)前MRI示左側(cè)股骨頭負(fù)重區(qū)T2像有高低不均勻混合信號(hào)影，T1像左股骨頭負(fù)重區(qū)低信號(hào)影

圖3 THA及近端成角畸形矯形鎖定鋼板鋼絲捆綁術(shù)后X線片

3 討 論

3.1 發(fā)病機(jī)制 TIO致病機(jī)制現(xiàn)在仍然停留在假說(shuō)，大多數(shù)學(xué)者認(rèn)為是一種由于腫瘤分泌調(diào)磷因子(phosphatonin)引起腎臟磷丟失增加造成的獲得性代謝性骨病。其中研究最為廣泛的纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子23(fibroblast growth factor-23，F(xiàn)GF-23)，被認(rèn)為具有降磷素特性，在TIO腫瘤上過(guò)度表達(dá)，其主要通過(guò)調(diào)節(jié)近端腎小管鈉-磷共轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白Ⅱa(NaPi Ⅱa)及影響1-α羥化酶功能而影響磷的重吸收和維生素D治療抵抗。FGF-23為T(mén)IO患者術(shù)前腫瘤的定位提供可靠的依據(jù)，并盡量減少多發(fā)腫瘤遺漏。其他研究集中在人細(xì)胞外基質(zhì)磷酸糖蛋白(matrix extracellular phosphoglycoprotein，MEPE)和彎曲相關(guān)蛋白4(frizzledrelated protein-4，F(xiàn)RP-4)，這兩種蛋白通道也具有降低血磷或致佝僂病作用[2]。因此，F(xiàn)GF-23、MEPE、FRP-4可能就是調(diào)磷因子[3-4]。

3.2 臨床特點(diǎn) 臨床表現(xiàn)為骨質(zhì)疏松、乏力、骨痛、身高變矮、病理性骨折(往往未骨折前就來(lái)就診)、骨骼畸形，生化特點(diǎn)為低血磷、尿磷排泄增加、低1，25-(OH)2D3水平或正常。Mc Cance等[5]報(bào)道TIO腫瘤切除術(shù)后，血磷逐漸增高或維持一水平一段時(shí)間后增高至正常，癥狀明顯改善。本組病例經(jīng)過(guò)手術(shù)切除后癥狀減輕，同時(shí)血磷恢復(fù)正常，與MaCance報(bào)道相符合。

3.3 病理類型 TIO的腫瘤大部分來(lái)自間葉組織[6-7]，以血管瘤或血管內(nèi)皮瘤多見(jiàn)，達(dá)50%以上。其次是纖維瘤或纖維肉瘤。腫瘤多為良性，體積小，生長(zhǎng)隱蔽而緩慢，只有1%為惡性，以前列腺癌多見(jiàn)。本組病例的病理類型均為間葉組織來(lái)源，未發(fā)現(xiàn)其他病理類型。

3.4 定位診斷 對(duì)于TIO，術(shù)前應(yīng)常規(guī)行奧曲肽顯像檢查，但并不是所有TIO患者該檢查為陽(yáng)性，據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道陽(yáng)性率在80%左右，本報(bào)道病例也證實(shí)了這一點(diǎn)。Reubi等[8]1996年報(bào)道多種間葉組織來(lái)源的腫瘤可有生長(zhǎng)抑素受體存在，因此可以使用生長(zhǎng)抑素受體顯像來(lái)尋找骨軟化的腫瘤。奧曲肽是生長(zhǎng)抑素類似物，可與生長(zhǎng)抑素受體結(jié)合，用于生長(zhǎng)抑素受體顯像。此種方法為本病的腫瘤尋找提供了很大幫助，顯著提高了疾患的定位診斷率，其有效性已被證實(shí)[9]。奧曲肽顯像是一種敏感性好，特異性稍差的方法。本研究顯示，對(duì)于肌肉等軟組織層中的腫瘤，超聲無(wú)疑是一種非侵入性篩查理想的檢查方法，也同樣可以為我們手術(shù)定位提供指導(dǎo)，特別在手術(shù)操作過(guò)程中無(wú)法明確腫瘤時(shí)，可以進(jìn)行超聲探查。CT及三維重建對(duì)致病腫瘤的發(fā)現(xiàn)和定位具有一定價(jià)值，尤其是TIO(位于骨)腫瘤三維重建，對(duì)術(shù)前明確腫瘤范圍與周圍組織關(guān)系有很好的指導(dǎo)意義。有文獻(xiàn)報(bào)道，68Ga-DOTA PET檢查診斷TIO陽(yáng)性率更高，表明68Ga-DOTA PET對(duì)于TIO腫瘤的敏感性更高，是一種更有效的方式。因本研究中患者的經(jīng)濟(jì)條件有限，并未全部行PET-CT檢查。

3.5 治療和預(yù)后 無(wú)論腫物性質(zhì)，本病均以手術(shù)切除為主。從本研究中我們發(fā)現(xiàn)大部分患者病灶位于負(fù)重區(qū)域，我們未發(fā)現(xiàn)原因，這是我們今后積累病例研究的重點(diǎn)。編號(hào)8患者未給予一期手術(shù)根治治療，但術(shù)后輔助局部微創(chuàng)電灼治療，隨訪未見(jiàn)復(fù)發(fā)，為我們臨床治療TIO腫瘤提供了一種新的治療方法。

本組研究對(duì)象在腫瘤切除后血磷迅速糾正[10]，隨訪至今血磷未出現(xiàn)明顯降低，且臨床癥狀得到了有效緩解，低磷血癥可不治而愈。臨床中往往存在因無(wú)法定位找到引起骨軟化的腫瘤，無(wú)法行手術(shù)治療，只能以藥物治療終生補(bǔ)充中性磷(每次20 mL，1次/4 h)和1，25-(OH)2D3，維持血鈣磷在一定水平[11]。

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Diagnosis and Threapy of Tumor Induced Osteomalacia (TIO)

Duan Liang，Gong Liqun，Liu Jun，et al

(1st Surgery Department，People's Hopsital of Shanxi Province，Xi’an 710068，China)

Objective To analyzethe clinical characteristics of tumor induced osteomalacia (TIO).Methods To analyze the clinical data of 8 patients with TIO in laboratory and imaging examination.Results 8 cases of patients were in line with the clinical diagnosis of low phosphorusosteomalacia.All patients were adults adults.They had low blood phosphorus，highurinary phosphorus level，the normal low blood calcium level，elevated alkaline phosphatase，basic normal parathyroid hormone.Octreotide imaging revealed 1 negative case，7 cases with prompt high expression of somatostatin receptor.2 routine CT，6 MRI，2 regular color Doppler ultrasound，2 whole body bone scan，4 PET-CT examinationwere performed.After a clear positioning，surgical treatment were adopted.Postoperative pathological diagnosis were confirmed.Conclusion TIO shows typical clinical characteristics.Clear TIO tumor site is the premise and key of surgical resection，osteomalacia imaging，ultrasound，CT and MRI are valuable for the discovery of the disease and positioning.

tumor induced osteomalacia with low phosphorus；surgical diagnosis；operation treatment

1008-5572(2017)04-0312-04

陜西省自然科學(xué)基礎(chǔ)研究計(jì)劃(2016JQ 8052)

R591.44

B

2016-08-04

段亮(1982-)，男，主治醫(yī)師，陜西省人民醫(yī)院骨外一科 ，710068。

段亮，弓立群，劉軍，等.腫瘤相關(guān)性低磷骨軟化病的診斷和治療[J].實(shí)用骨科雜志，2017，23(4)：312-314；332.