小劑量激素耐藥的難治性支原體肺炎臨床危險因素分析

張倩+周格

[摘要] 目的 探討小劑量激素耐藥的兒童難治性肺炎支原體肺炎（RMPP）的臨床指標，為早期干預治療提供臨床依據。 方法 選擇2013年12月～2016年12月我院收治的86例兒童難治性支原體肺炎，根據糖皮質激素使用后癥狀是否改善分為耐藥組（67例）和敏感組（19例）。比較兩組的體溫變化、實驗室指標、混合感染情況、影像學檢查結果，分析小劑量激素耐藥的難治性支原體肺炎臨床危險因素。 結果 與敏感組相比，耐藥組患兒體溫、WBC計數、中性粒細胞比例、CRP、LDH、血清鐵蛋白、纖維蛋白原明顯較高（P<0.001）；肺炎病程較長、混合感染率較高、累及肺葉以上較多、肺壞死率較高（P<0.05）。ROC的曲線中，CRP、中性粒細胞比例、LDH、血清鐵蛋白、體溫的最佳臨界值分別為110 mg/L、0.78、480 IU/L、330 μg/L、40℃，此時ROC曲線下面積（AUC值）分別為0.894、0.856、0.803、0.811、0.808。各獨立相關因素AUC值與ROC曲線參考值0.5相比較，差異有統計學意義（P<0.001）。結論 難治性肺炎支原體肺炎患兒如CRP≥110 mg/L、中性粒細胞比例≥0.78、LDH≥480 IU/L、血清鐵蛋白≥330 μg/L、體溫≥40℃時提示可能小劑量激素耐藥。

[關鍵詞] 難治性肺炎支原體肺炎；大環內酯類；糖皮質激素；耐藥

[中圖分類號] R735.6 [文獻標識碼] B [文章編號] 1673-9701（2017）08-0066-04

[Abstract] Objective To investigate the clinical indices of refractory mycoplasma pneumoniae pneumonia（RMPP） in children resistant with low doses of hormone， and to provide clinical basis for early intervention. Methods 86 children with refractory mycoplasma pneumoniae pneumonia treated in our hospital from December 2013 to December 2016 were chosen. According to whether the symptoms were improved after the use of glucocorticoid， the patients were divided into drug-resistant group （n=67） and drug-sensitive group （n=19）. The changes of body temperature， laboratory indices， mixed infection and imaging results were compared.The clinical risk factors of refractory mycoplasma pneumonia resistant with low-dose hormone were analyzed. Results The body temperature， WBC count， neutrophil ratio， CRP， LDH， serum ferritin and fibrinogen in the drug-resistant group were significantly higher than those in the drug-sensitive group（P<0.001） .The drug-resistant group had longer course of disease， higher mixed infection rate， more in involving lobes and higher lung necrosis rate（P<0.05）. The optimal cutoff values of CRP， neutrophil ratio， LDH， serum ferritin and body temperature were 110 mg/L， 0.78，480 IU/L， 330 μg/L and 40 ℃. And the area under the ROC curve （AUC values） were 0.894， 0.856， 0.803， 0.811 and 0.808， respectively. The AUC value and ROC curve reference value（0.5） in the relative correlation factor were compared， the differences were statistically significant（P<0.001）. Conclusion When CRP≥110 mg/L， neutrophil ratio ≥0.78， LDH≥480 IU/L， serum ferritin ≥330 μg/L， and body temperature ≥40℃， it is suggested that patients with refractory mycoplasma pneumoniae pneumonia may resistant with low doses of hormone.

[Key words] Refractory mycoplasma pneumoniae pneumonia； Macrolides； Glucocorticoid； Drug resistance

肺炎支原體肺炎（mycoplasma pneumonia pneumonia，MPP）是臨床上常見的兒童肺炎之一[1]，其中大多數患兒對大環內酯類抗生素敏感，但也存在著少數患兒對大環內酯類抗生素不敏感，用藥后病情無好轉甚至進行性加重，患兒肺內病變加重、高燒不退、可出現肺外并發癥等[2]，稱為難治性肺炎支原體肺炎（refractory mycoplasma pneumonia pneumonia，RMPP）。RMPP患兒可發生閉塞性細支氣管炎、遺留性肺不張、支氣管擴張、壞死性肺炎等[3]，導致患兒后期發生反復性感染，嚴重影響患兒的治療和預后。臨床上RMPP常采用糖皮質激素聯合抗生素等治療，但有效劑量不統一[4]。本研究通過對2 mg/（kg·d）小劑量甲潑尼龍治療是否敏感分為激素耐藥組和敏感組，對比兩組臨床特征并進行分析，為臨床上更合理使用糖皮質激素治療RMPP提供依據。

1 資料及方法

1.1一般資料

選擇2013年12月～2016年12月我院收治的86例兒童難治性支原體肺炎，肺炎支原體肺炎診斷標準[5]：（1）臨床表現為咳嗽、發熱等；（2）MP特異性IGM抗體滴度持續≥1∶160；（3）X光片、CT掃描等提示肺炎。難治性肺炎支原體肺炎的診斷標準[6]：在肺炎支原體肺炎的診斷基礎上，正規使用大環內酯類抗生素治療7 d，肺部影像和臨床癥狀加重，高燒不退，CRP≥40 mg/L，肺CT或X線片見肺部大片、均勻的高密度實變影。

1.2 研究方法

1.2.1 分組 （1）耐藥組：使用2 mg/（kg·d）甲潑尼龍治療1～2 d 后體溫熱峰無下降或者下降<1℃，3 d 后仍高溫，影像學異常于5～7 d 后無明顯改善甚至進展，86例兒童中有67例符合，其中男30例，女37例，年齡3.1～10.1歲；（2）敏感組：使用2 mg/（kg·d）甲潑尼龍治療1～2 d 后體溫下降為正常，CRP正常，影像學異常于5～7 d 后明顯改善，病情于激素減停過程無反復。86例兒童中有19例符合，其中男10例，女9例，年齡3.3～10.6歲。兩組性別、年齡構成比差異無統計學意義（P>0.05），具有可比性。

1.2.2 檢查 （1）觀察激素使用后體溫恢復的總熱程、正常時間。（2）肺部影像學檢查：X光片照射、CT檢查。（3）實驗室檢查：入院24 h 內空腹抽取所有患者靜脈血進行血常規、血沉試驗（ESR）、C反應蛋白（CRP）、血清鐵蛋白濃度（SF）、凝血功能相關檢查、血生化檢查、病原學檢測等。

1.3觀察指標

回顧性分析患兒的臨床特點、肺部影像學表現及治療效果等資料，實驗室檢查包括血常規、CRP、乳酸脫氫酶（LDH）、血清鐵蛋白、纖維蛋白原。

1.4統計學方法

將本組研究數據錄入SPSS 13.0行數據分析，計數資料行χ2檢驗，計量資料行t檢驗，P<0.05表示差異有統計學意義。把耐藥組和敏感組患兒間差異明顯的臨床特征作為診斷指標，以敏感度為縱坐標，1-特異性為橫坐標繪制ROC的曲線，尋找最佳臨界值，并計算出敏感度、特異度和準確性。

2 結果

2.1 耐藥組和敏感組患兒臨床特征比較

與敏感組相比，耐藥組患兒體溫、WBC計數、中性粒細胞比例、CRP、LDH、血清鐵蛋白、纖維蛋白原明顯較高（P<0.001）；肺炎病程較長、混合感染率較高、累及肺葉以上較多、肺壞死率較高，差異有統計學意義（P<0.05）。見表1。

2.2五個診斷指標的ROC曲線分析

把耐藥組和敏感組患兒間差異明顯的CRP、中性粒細胞比例、LDH、血清鐵蛋白、體溫作為5個診斷指標，以敏感度為縱坐標，1-特異性為橫坐標繪制ROC的曲線如圖1所示，CRP、中性粒細胞比例、LDH、血清鐵蛋白、體溫的最佳臨界值分別為110 mg/L、0.78、480 IU/L、330 μg/L、40℃。CRP、中性粒細胞比例、LDH、血清鐵蛋白、體溫5個診斷指標ROC曲線下面積分別為0.894、0.856、0.803、0.811、0.808。見封三圖1。

2.3五個診斷指標的敏感度、特異度、準確性分析

取ROC曲線中最靠近左上角的一點，其靈敏度和特異度之和最大，診斷價值最高，做為預測激素療效的臨界值，而各獨立相關因素AUC值與ROC曲線參考值0.5比較，差異均有統計學意義（P<0.001）。當CRP≥110 mg/L、中性粒細胞比例≥0.78、LDH≥480 IU/L、血清鐵蛋白≥330 μg/L、體溫≥40℃時可能提示小劑量激素耐藥。見表2。

3 討論

臨床上大多數肺炎支原體肺炎（MPP）患兒對大環內酯類抗生素敏感，但少數患兒用藥后病情進行性加重，常表現為高燒不退、持續咳嗽，可出現肺外并發癥等，為難治性肺炎支原體肺炎（RMPP）[7]。RMPP患兒可發生閉塞性細支氣管炎、機化性肺炎甚至肺纖維化等，導致患兒后期發生反復性感染，嚴重影響患兒的健康和預后[8]。肺炎支原體（MP）感染時呼吸道局部及全身過強的炎性反應可能是RMPP及大環內酯類療效不佳的原因之一，糖皮質激素有抗炎、抗過敏、抑制免疫反應等重要作用，目前主張對RMPP常采用糖皮質激素聯合抗生素等治療，有利于控制病情及緩解癥狀，現臨床常使用2 mg/（kg·d）甲潑尼龍治療[9]，但效果亦存在差異，部分治療后效果不佳，認為該劑量糖皮質激素無法阻止閉塞性支氣管炎和壞死性肺炎的發生[10]。因此，若能根據患兒的臨床特征能夠辨別該類患兒，則可指導臨床糖皮質激素治療，提高療效，改善患兒預后。本研究通過對2 mg/（kg·d）甲潑尼龍治療是否敏感分為耐藥組和敏感組，對其兩組進行臨床特征分析，為臨床上更合理糖皮質激素治療RMPP提供研究依據。

3.1五個診斷指標升高可提示耐藥

MP感染時呼吸道局部及全身過強的炎癥反應如細胞介導免疫應答、高細胞因子血癥及繼發性免疫紊亂可能是RMPP的重要原因。CRP為機體在應激狀態下產生的一種急性時相反應蛋白，血清 CRP 水平變化與疾病炎癥反應及嚴重程度具有重要相關性，有研究表明CRP升高與RMPP嚴重程度正相關[3]。血清LDH活性對組織器官損害具有較高的靈敏度，是反映肺炎嚴重程度的重要指標。RMPP患兒血清LDH早期便出現明顯增高[11]。本研究表明，當患兒CRP≥110 mg/L、中性粒細胞比例≥0.78、LDH≥480 IU/L、血清鐵蛋白≥330 μg/L、體溫≥40℃時提示小劑量激素可能耐藥。因此，在臨床上，觀察RMPP患兒的CRP、中性粒細胞比例、LDH、血清鐵蛋白、體溫水平，有利于診斷患兒對小劑量的糖皮質激素治療是否敏感，因而可及時地做好補救的準備，阻斷患兒病情的進一步加重，避免造成嚴重的后果，對臨床上早期地、合理地救治RMPP患兒提供支持。

3.2加大激素治療

耐藥組患兒體溫、WBC計數、中性粒細胞比例、CRP、LDH、血清鐵蛋白明顯較敏感組高（P<0.001），這提示了對2 mg/（kg·d）劑量下糖皮質激素治療效果不佳的RMPP患兒體內存在過度免疫炎癥反應；Akihiro Tamura[12]、You SY等[13]對于RMPP的治療均應用了甲潑尼龍30 mg/（kg·d）靜脈點滴，連用3 d，所有患兒均在用藥后14 h 內體溫降至正常，臨床癥狀和影像學表現也大為改善，還縮短了住院天數，并且未發現激素的不良反應。因此，臨床上對于全身炎癥反應強烈，疾病進展迅速，且對于小劑量激素治療效果不佳的，可加大糖皮質激素的劑量對該類患兒進行治療。

3.3耐藥組患兒存在凝血障礙，給予小劑量肝素抗凝治療

耐藥組的患兒肺炎病程較長、混合感染率較高、累及肺葉以上較多、肺壞死率較高（P<0.05），耐藥組的患兒纖維蛋白水平明顯升高（P<0.001）。提示了耐藥組患兒體內凝血功能存在障礙，患兒肺部炎癥持續、肺實變和支氣管阻塞、內膜壞死等均可影響肺部的血流，實變的肺組織可壓迫血管，可使該區域的血流中斷減少[14]，從而影響糖皮質激素和大環內酯類的抗炎抗感染作用[15]。因此，臨床上可給予該類患兒小劑量的肝素進行治療，防治患兒血管凝血，從而更好地發揮糖皮質激素和抗生素的作用。另外，MP感染后導致支氣管內膜壞死，纖毛和上皮細胞均受到損害，易繼發細菌感染[16]，可加重患兒的病情。因此，可增加非大環內酯類的抗生素針對細菌感染進行治療。

綜上所述，一旦診斷了RMPP，在應用激素治療之前，應對患兒的體溫，肺部影像學表現、血清學檢測進行評估，如果難治性肺炎支原體肺炎患兒體內的CRP≥110 mg/L、中性粒細胞比例≥0.78、LDH≥480 IU/L、血清鐵蛋白≥330 μg/L、體溫≥40℃時，應注意可能小劑量激素治療耐藥。臨床上應早期發現該類患兒，并給予較大劑量糖皮質激素、小劑量肝素和抗細菌感染治療等，可以避免病情加重。

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