低劑量吉西他濱聯(lián)合奈達(dá)鉑方案在膀胱尿路上皮癌化療中的療效和安全性分析

楊鐵軍，趙世明，馬永康，唐獻(xiàn)策，陳小兵，何朝宏

(鄭州大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院、河南省腫瘤醫(yī)院泌尿外科，河南 鄭州 450008)

低劑量吉西他濱聯(lián)合奈達(dá)鉑方案在膀胱尿路上皮癌化療中的療效和安全性分析

楊鐵軍，趙世明，馬永康，唐獻(xiàn)策，陳小兵，何朝宏

(鄭州大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院、河南省腫瘤醫(yī)院泌尿外科，河南 鄭州 450008)

目的 探討低劑量吉西他濱聯(lián)合奈達(dá)鉑方案治療膀胱尿路上皮癌的療效和安全性。方法 回顧性分析27例膀胱尿路上皮癌患者的臨床診治資料，均采取低劑量吉西他濱聯(lián)合奈達(dá)鉑方案化療。結(jié)果 27例患者中，CR 2例，PR 12例，SD 9例，PD 4例，總有效率為51.8%，疾病控制率為85.1%。主要化療不良反應(yīng)為血白細(xì)胞減少、血小板減少，且化療停止并對(duì)癥治療后很快緩解，未發(fā)生化療相關(guān)死亡病例。結(jié)論 低劑量吉西他濱聯(lián)合奈達(dá)鉑方案治療膀胱尿路上皮癌安全有效。

吉西他濱；奈達(dá)鉑；膀胱尿路上皮癌

膀胱尿路上皮癌在泌尿系腫瘤中發(fā)病率排名第1位，而且，近年來(lái)呈不斷上升的趨勢(shì)。全身化療是治療肌層浸潤(rùn)性膀胱癌，特別是轉(zhuǎn)移性膀胱癌的重要手段。目前臨床中最常用的是吉西他濱聯(lián)合順鉑方案，但該方案不良反應(yīng)較重。膀胱癌患者以中老年人居多，部分患者因?yàn)槟[瘤造成的尿路梗阻導(dǎo)致腎功能不全等并發(fā)癥，化療的不良反應(yīng)常令患者難以承受，甚至中斷治療。因此，低毒有效的替代方案值得我們?nèi)ヌ剿鳌?012年1月至2016年3月，我院對(duì)27例局部進(jìn)展或轉(zhuǎn)移性膀胱尿路上皮癌患者采用了低劑量吉西他濱聯(lián)合奈達(dá)鉑方案化療，取得了良好的效果，同時(shí)安全性較為滿(mǎn)意。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 入組我院于2012年1月至2016年3月收治的膀胱尿路上皮癌患者27例，其中男20例，女7例；年齡33～78歲，平均年齡61歲；存在遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的膀胱尿路上皮癌12例，局部進(jìn)展膀胱尿路上皮癌15例。所有患者均通過(guò)影像學(xué)表現(xiàn)結(jié)合膀胱鏡病理活檢結(jié)果明確診斷，全身化療指征明確。排除標(biāo)準(zhǔn)包括：1)白細(xì)胞計(jì)數(shù)低于4.0×109·L-1或血小板計(jì)數(shù)低于80×109·L-1者；2)肝、腎功能異常者；3)嚴(yán)重心腦血管疾病、心功能障礙者；4)KPS評(píng)分小于70分者；5)合并有嚴(yán)重感染者；6)患精神病不能合作治療者；7)妊娠期婦女；8)高敏體質(zhì)或既往存在相關(guān)化療藥物過(guò)敏者。所有患者均簽署化療知情同意書(shū)。

1.2 方法

1.2.1 化療方法 所有27例患者均接受化療，其中新輔助化療15例，姑息性化療12例。采取低劑量吉西他濱聯(lián)合奈達(dá)鉑化療方案：吉西他濱800 mg·m-2，靜脈滴注，d1,8；奈達(dá)鉑70 mg·m-2，靜脈滴注，d2～4。21 d為1周期，共化療2～6周期，于第2次化療及末次化療后2周復(fù)查相關(guān)影像學(xué)檢查，評(píng)估療效；記錄并對(duì)癥處理化療相關(guān)不良反應(yīng)。

1.2.2 療效和不良反應(yīng)評(píng)估方法 依據(jù)RECIST實(shí)體瘤近期療效評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)[1]，完全緩解(CR)為所有目標(biāo)病灶全部消失；部分緩解(PR)為所有目標(biāo)病灶的最大長(zhǎng)徑總和減少25%以上；穩(wěn)定(SD)為所有目標(biāo)病灶的最大長(zhǎng)徑變化小于25%；進(jìn)展(PD)為所有目標(biāo)病灶的最大長(zhǎng)徑總和增加25%以上。以CR+PR計(jì)算總有效率，以CR+PR+SD計(jì)算疾病控制率。采用WHO化療不良反應(yīng)評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)3.0版進(jìn)行不良反應(yīng)評(píng)價(jià)，分為0～Ⅳ度[2]。

2 結(jié)果

2.1 近期療效 本組共27例患者，其中12例完成3周期，10例完成4周期，2例完成5周期，3例完成6周期。近期療效評(píng)價(jià)顯示，CR 2例，PR 12例，SD 9例，PD 4例，總有效率為51.8%，疾病控制率為85.1%。見(jiàn)表1。

表2 低劑量吉西他濱聯(lián)合奈達(dá)鉑方案治療膀胱尿路上皮癌患者的近期療效

2.2 不良反應(yīng) 本組27例患者的主要不良反應(yīng)為白細(xì)胞減少、血小板減少等，其中Ⅲ度以上不良反應(yīng)6例，停止化療并予以對(duì)癥支持治療后所有不良反應(yīng)均很快恢復(fù)，未發(fā)生化療相關(guān)死亡病例。見(jiàn)表2。

表3 低劑量吉西他濱聯(lián)合奈達(dá)鉑方案治療膀胱尿路上皮癌患者的不良反應(yīng) n

3 討論

膀胱癌是泌尿外科最為常見(jiàn)的惡性腫瘤之一，近年發(fā)病率呈不斷上升趨勢(shì)[3]。按腫瘤的進(jìn)展程度分為非肌層浸潤(rùn)性膀胱癌和肌層浸潤(rùn)性膀胱癌。局限性肌層浸潤(rùn)膀胱癌在行手術(shù)切除膀胱同時(shí)盆腔淋巴結(jié)清掃后，病變膀胱內(nèi)局限且淋巴結(jié)無(wú)轉(zhuǎn)移者5 a生存率可超過(guò)80%，當(dāng)腫瘤發(fā)生膀胱壁外浸潤(rùn)時(shí)，5 a生存率為40%～50%，若發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移則降至15%～30%[3]。這種生存率的降低與腫瘤的高復(fù)發(fā)和高轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)，且遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移高于局部復(fù)發(fā)，這可能提示大多復(fù)發(fā)與腫瘤微小轉(zhuǎn)移灶有關(guān)。因此，化療作為膀胱癌圍手術(shù)期的輔助性治療，具有控制腫瘤、降低復(fù)發(fā)和進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)及改善預(yù)后的作用[4]。化療還可改善晚期膀胱癌患者的預(yù)后，有國(guó)內(nèi)研究[5]采用吉西他濱聯(lián)合順鉑3周方案靜脈化療治療晚期膀胱癌，有效率為48.5%；中位無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間為11個(gè)月，中位生存時(shí)間18個(gè)月，1 a生存率58.0%，無(wú)化療相關(guān)死亡發(fā)生。甲氨蝶呤+長(zhǎng)春新堿+多柔比星+順鉑方案一直是晚期膀胱癌的傳統(tǒng)標(biāo)準(zhǔn)一線化療方案，雖然效果確切，但不良反應(yīng)較重，特別值得注意的是該方案的化療相關(guān)性病死率為3%～4%，嚴(yán)重的不良反應(yīng)限制了其臨床應(yīng)用[6]。

吉西他濱是一種脫氧胞嘧啶核苷類(lèi)似物，主要作用于DNA合成期(S期)的腫瘤細(xì)胞。吉西他濱還有自我強(qiáng)化的作用，進(jìn)一步提高細(xì)胞內(nèi)活性復(fù)合物濃度[7]。吉西他濱聯(lián)合鉑類(lèi)不僅發(fā)揮了吉西他濱本身的抗腫瘤活性，而且具有類(lèi)似鉑類(lèi)藥物引起的抑制DNA損傷修復(fù)的作用，造成腫瘤細(xì)胞的死亡[6]。一項(xiàng)多中心研究[7]結(jié)果表明，吉西他濱和順鉑聯(lián)合治療晚期膀胱尿路上皮癌的有效率與甲氨蝶呤+長(zhǎng)春新堿+多柔比星+順鉑方案相似，但不良反應(yīng)相對(duì)降低，治療相關(guān)病死率僅有1%，但順鉑的胃腸道反應(yīng)及腎毒性較重，仍不容忽視。陳勇等[5]回顧性分析了吉西他濱聯(lián)合順鉑方案治療轉(zhuǎn)移性膀胱尿路上皮癌的療效和不良反應(yīng)，其中Ⅲ、Ⅳ度白細(xì)胞減少發(fā)生率為27.3%，Ⅲ、Ⅳ度惡心嘔吐發(fā)生率為18.2%。

奈達(dá)鉑是繼順鉑后的新型鉑類(lèi)抗腫瘤藥物，主要應(yīng)用于頭頸部腫瘤、肺癌、子宮癌、食管癌、膀胱癌、睪丸癌等[8]。在不良反應(yīng)方面，本組研究中無(wú)患者發(fā)生藥物相關(guān)性Ⅲ度以上腎功能損害，Ⅲ度以上惡心嘔吐也僅有1例，體現(xiàn)出奈達(dá)鉑胃腸道反應(yīng)輕及對(duì)腎功能影響小的特點(diǎn)。膀胱癌患者常存在上尿路積水改變甚至腎功能下降，腫瘤的消耗需加強(qiáng)腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)，奈達(dá)鉑較順鉑具有胃腸道反應(yīng)輕、對(duì)腎功能影響小等優(yōu)勢(shì)，提高了患者對(duì)化療的耐受性。但奈達(dá)鉑的骨髓抑制，尤其血小板減少需多加重視，本組患者中2例出現(xiàn)Ⅲ度以上血小板減少，經(jīng)輸注血小板及升血小板治療后恢復(fù)，未造成內(nèi)臟出血等嚴(yán)重后果。

楊慧玲等[9]的奈達(dá)鉑聯(lián)合順鉑對(duì)膀胱癌細(xì)胞系作用的體內(nèi)外研究認(rèn)為，奈達(dá)鉑對(duì)膀胱癌BIU87細(xì)胞系的抑制率在體外與順鉑相似，而對(duì)裸鼠移植瘤的抑制效果更強(qiáng)、不良反應(yīng)更輕。日本一項(xiàng)研究[10]證實(shí)奈達(dá)鉑70 mg·m-2聯(lián)合紫杉醇175 mg·m-2、異環(huán)磷酰胺4.5 mg·m-2，28 d為1周期的靜脈化療方案對(duì)膀胱尿路上皮癌有效，32例患者中，CR 5例，PR 19例，總有效率為75%；但不良反應(yīng)發(fā)生率高，所有患者均出現(xiàn)Ⅲ、Ⅳ度血白細(xì)胞減少，所有患者均出現(xiàn)了脫發(fā)癥狀，Ⅲ、Ⅳ度血小板減少發(fā)生率為25%。因此，奈達(dá)鉑對(duì)膀胱尿路上皮癌有效，但與上述藥物聯(lián)合的不良反應(yīng)較重，限制了其推廣應(yīng)用。本研究應(yīng)用低劑量吉西他濱聯(lián)合奈達(dá)鉑的化療方案，治療有效率、疾病控制率與其他研究中吉西他濱聯(lián)合順鉑方案相似，取得了較為滿(mǎn)意的療效，同時(shí)，觀察發(fā)現(xiàn)胃腸道反應(yīng)、腎功能損害明顯減輕。

綜上所述，低劑量吉西他濱聯(lián)合奈達(dá)鉑方案治療膀胱尿路上皮癌具有療效滿(mǎn)意、不良反應(yīng)輕的優(yōu)勢(shì)。此化療方案還有待于進(jìn)行多中心研究以擴(kuò)大病例數(shù)，觀察長(zhǎng)期療效和患者的生活質(zhì)量來(lái)進(jìn)一步驗(yàn)證臨床療效和安全性。

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Effect and Toxicities of Low Dose Gemcitabine Combined with Nedaplatin in the Treatment of Bladder Urothelial Carcinoma

YANG Tiejun,ZHAO Shiming,MA Yongkang,TANG Xiance,CHEN Xiaobing,HE Chaohong

(DepartmentofUrology,theAffiliatedCancerHospitalofZhengzhouUniversity,Zhengzhou,450008,China)

Objective To evaluate the therapeutic effect and toxicities of low dose gemcitabine combined with nedaplatin in the treatment of bladder ruoedthelial carcinoma.Methods A total of 27 patients were reviewed,and received low dose gemcitabine combined with nedaplatin regimen chemotherapy.Results Of the 27 patients,2 patients had CR,12 patients had PR，9 patients remained SD，and 4 patients had PD,the overall response rate was 51.8%,the disease control rate was 85.1%.The main toxicities included thrombocytopenia,leucopenia,which were mild to moderate and disappeared when the chemotherapy was ceased.No chemotherapy related death occurred.Conclusion Low dose gemcitabine combined with nedaplatin regimen is effective and safe in the treatment of bladder urothelial carcinoma.

gemcitabine; nedaplatin; bladder urothelial carcinoma

河南省醫(yī)學(xué)科技攻關(guān)計(jì)劃省部共建項(xiàng)目(編號(hào)：201601025)

楊鐵軍(1973-)，男，博士，副主任醫(yī)師，主要從事泌尿系腫瘤的基礎(chǔ)與臨床研究。E-mail：tiejunyang@126.com

10.3969/j.issn.1673-5412.2017.02.004

R737.14；R730.53

A

1673-5412(2017)02-0104-03

2016-12-10)