開展超適應證用藥臨床研究面臨的問題探討

黃曉銓，陳世耀（1.復旦大學附屬中山醫院內科教研室，上海 200032；2.復旦大學循證醫學中心，上海 200032）

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開展超適應證用藥臨床研究面臨的問題探討

黃曉銓1,2，陳世耀1,2（1.復旦大學附屬中山醫院內科教研室，上海 200032；2.復旦大學循證醫學中心，上海 200032）

超適應證用藥在臨床實踐中較為普遍，全球對超適應證用藥的關注度逐年增長，但開展超適應證用藥的臨床研究存在諸多問題。筆者針對超適應證用藥如何開展臨床研究和開展臨床研究中存在的問題進行了深入的探討。提出了適合開展超適應證用藥臨床研究的情況，超適應證臨床研究申報者的爭議，并解釋了開展超適應證用藥研究是否需要國家食品藥品監督管理總局的批件，如何獲得倫理委員會批件，如何進行研究的注冊，獲得資金支持的途徑，如何做好知情同意和患者選擇，以及如何選擇超適應證用藥的研究設計等問題。以期更好地規范臨床實踐中超適應證用藥，開展超適應證臨床研究，以減少不良事件的發生。

超適應證；臨床研究；分析

超適應證用藥（off-label drug use）是指處方或使用藥物超出官方管理機構批準的藥品說明書范圍的用藥行為，在兒科、新生兒科、產科、精神科和腫瘤科最為常見[1]。早在1982年美國食品藥品監督管理局（FDA）即明確表示，不強迫醫師必須完全遵守官方批準的藥品說明書用法，只要是根據合理的科學理論、作用機制，是為了患者的利益、沒有欺騙行為，并對患者進行充分的告知。有報道臨床醫生工作中，超適應證用藥占所有醫囑處方約50%[2]。以卡維地洛為例，卡維地洛是第三代的β受體阻滯劑，適用于治療原發性高血壓、充血性心衰的藥物[3]。近年來，根據多項隨機對照臨床研究（randomized controlled trial，RCT）的結果，現在已被多個指南推薦用于降低肝硬化患者的門脈壓力，預防食管胃靜脈曲張出血[4-5]。最近的臨床研究注冊中還見到卡維地洛用于改善阿爾茨海默癥患者記憶水平的研究并初步得出獲益的結論[6]。已上市藥物用于新的治療，改變治療劑量、劑型，可大大縮短新藥開發的時間周期，造福患者。然而因超適應證用藥很多未經過嚴格的臨床試驗，有效性不明確，更容易引起不良反應和相關風險。因此，超適應證用藥存在諸多爭議，開展超適應證用藥的臨床研究顯得十分重要。

1 適合開展超適應證用藥研究的情況

超適應證用藥的臨床研究有助于醫生充分認識藥物的性能及用法，做出明智的決定，服務于臨床實踐。其臨床研究結果的發表，可促進醫學臨床實踐，推動藥物應用的發展。特別是罕見疾病，需要依靠這些未經審核的用法對病人進行治療。罕見疾病的藥物治療，藥廠通常不愿意開展耗資巨大但市場很小的臨床試驗。然而，缺乏治療益處大于所存在風險的確鑿證據時，大規模臨床應用后可能發現其具有危險性，這對患者可能是致命的。GoPubMed中運用主題詞“Off-label”進行檢索，檢索時限為自建庫至2016年4月30日，共檢索到6449篇超適應證用藥相關的文獻。通過GoPubMed中Statistics功能進行分析，發表文獻年份分布情況詳見圖1，可見對超適應證用藥的關注度近年來逐年快速增長，實際臨床實踐中超適應證用藥的情況可能更多。然而，超適應證用藥的研究設計更需要基于患者的利益，即疾病狀態已影響患者的生活質量或危及生命且無可替代藥品，并充分考慮藥物不良反應，權衡患者的利益和風險，以最大程度保障患者的利益。

圖1 超適應證用藥文獻發表年份分布Fig 1 Year distribution of articles about off-label drug use published in literature

2 研究申辦者

超適應證用藥的臨床研究申辦方可以是制藥公司（企業）或臨床研究者/臨床醫師（非企業）。由研究者或研究機構發起的臨床研究更適合超適應證臨床研究主體。制藥公司也常為了將自己的產品推向市場，增加自己藥品的銷量，發起或者贊助旗下藥品的超適應證用藥臨床研究。在美國國會授權，國際醫學期刊編輯委員會（International Committee of Medical Journal Editors，ICMJE）和美國FDA共同推動實施的臨床試驗注冊平臺（ClinicalTrials.gov）網站中，用“Off label”檢索詞檢索到148項特別注明的超適應證用藥研究，分布主要區域如下：北美洲82例（55.4%），歐洲38例（25.7%），亞洲7例（4.7%），非洲4例（2.7%），中東3例（2.0%），南美洲3例（2.0%），大洋洲2例（1.4%）。其中有47項研究（31.8%）是由醫藥公司發起或贊助。未標注但確是超適應證藥物臨床研究可能有更多比例。

研究者發起的超適應證用藥臨床研究主要是出于學術的原因，其動機更多是科學研究結果的發表和同行間的交流。臨床醫生根據自身臨床經驗和最新醫學知識對現有的藥物進行新的探索，對拓寬臨床適應證，降低醫療費用，增加臨床處理措施尤其是疑難危重癥患者的處理都是有利的。然而藥物超適應證研究資金支持仍然是研究的瓶頸。

3 開展研究是否需要獲得CFDA的批件

超適應證用藥的臨床研究涉及改變藥物的劑量、制劑或者采用新的組合，本質上是新的人體藥理學研究，是一項新的研發計劃，理論上是等同于上市前Ⅱ期及Ⅲ期臨床試驗。2014年，國家食品藥品管理局《藥品注冊管理辦法》最新修訂稿規定，對已上市藥品改變劑型但不改變給藥途徑，以及增加新適應證的藥品注冊，需按照新藥申請的程序申報，但注冊申請獲得批準后不發給新藥證書。經過CFDA批準后，開展臨床試驗，根據試驗結果再申報注冊。盡管這一規定并沒有絕對限制醫師根據診療規范使用已上市藥品的權利，以治療疾病為目的的超適應證用藥行為是被允許的。但除了醫藥公司有增加超適應證用藥的市場需求，臨床醫生開展超適應證用藥研究的目的不是申報注冊新的適應證，而是改寫指南。獲得CFDA批件對臨床醫師毫并無必要，這也是當前臨床醫生開展超適應證研究的爭議所在。

4 如何獲得倫理委員會批件

倫理委員會的職責是保證受試者的權利、安全和健康。在2000年修改的《赫爾辛基宣言》中提到“當沒有有效的預防、診斷和治療方法治療病人時，若醫生覺得有挽救生命、重新恢復健康或減輕痛苦的希望，那么在取得病人知情同意的情況下，醫生應該不受限制地使用尚未證實的或是新的預防、診斷和治療措施。”但醫生行使這一權利的安全前提是需要倫理委員會的審查和批準的。開展超適應證藥物臨床研究與其他研究一樣，應該向醫院藥事管理與藥物治療學委員會及倫理委員會申請，審查其研究發起者的資質，研究設備的安全和受試者知情同意以后才獲得批準[7]。倫理委員會批準的依據可以包括：藥物作用機制，回顧性臨床調查或者個案報道的文獻復述，前瞻性臨床適應證用藥不良事件觀察等。在非緊急搶救的情況下，臨床應用也應遵守這一原則。問題是：當前普遍存在的臨床超適應證用藥如何獲得醫院藥事管理與藥物治療學委員會和倫理委員會同意。

5 如何獲得臨床研究注冊

為了減少發表偏倚，超適應證用藥的臨床研究與其它臨床研究相同，也需要進行注冊，中國研究者發起的超適應證臨床研究可在ClinicalTrials.gov等臨床研究注冊網站進行注冊。注冊之前需要首先確定該研究的目標，并進行合理的研究設計，選擇患者人群和對照，明確臨床研究的隨訪終點結果、結果測量指標以及所需樣本量，根據需要采用隨機化和盲法的施行方法等。在公眾可查閱的數據庫進行超適應證臨床研究注冊有助于監管機構的管理和藥物的安全使用。

6 如何獲得資金支持的途徑

臨床醫生開展超適應證用藥臨床研究時，常缺乏足夠的資金來保障良好的研究設計和臨床研究實施質量。如何避免研究設計不受支持者利益的控制，研究數據記錄分析如何獨立于研究支撐者，如何平衡接受制藥公司贊助和患者的風險收益。接受學術研究機構或政府相關課題的支撐而開展的臨床研究，可以更好地避免這類風險偏倚，開展一些制藥公司不愿意進行的耗資大、收益低的超適應證臨床研究，彌補罕見病、兒童、孕婦等缺乏循證醫學證據的人群用藥及其安全性評價的空白。

7 做好知情同意和患者保障

超適應證用藥臨床研究的基礎是受試者應當充分知情、完全自愿。參與研究是受試者權衡自身的情況、生活環境、價值追求等之后做出的決定，也享有隨時自由退出研究的權利。因此， 《知情同意書》的簽署非常重要。如果是開展兒童的超適應證用藥研究，倫理委員會存在著既希望保護弱勢受試者，又希望他們更多地參與到臨床研究的矛盾，而兒童沒有自行決定是否參與試驗的能力，父母等第三方決策者的授權是必須的[8]。《知情同意書》應該充分告知患者該研究的目的、治療方法、預后情況，潛在利益和風險、可選療法和自愿參與的權利。也可通過為患者購買保險等方式最大限度保障患者的權利，并降低臨床研究的風險。

8 超適應證用藥研究設計的選擇

研究設計選擇與一般臨床研究相同，需要根據研究的目的和實施的可能性。隨機對照臨床試驗的設計雖然證據強度高，然而對于療效不確切、不良事件發生風險高的藥物常常不合適。肝硬化門脈高壓食管胃靜脈曲張的預防用藥，普萘洛爾作為非選擇性β受體阻滯劑，盡管在說明書上標注了嚴重肝功能不全患者慎用。但由于缺乏簡便而有效的預防措施，早在1980年國內外已開展了大量觀察性和隨機對照臨床研究并證明超適應證用藥可以降低門脈壓力，預防首次靜脈曲張出血和預防再出血[9]。卡維地洛兼具β受體和α腎上腺能受體的阻滯作用，被FDA批準用于治療原發性高血壓和充血性心衰和左室功能不全[10]。然而，由于卡維地洛有更強的降低門脈壓力的作用，近年來國內外也開展了很多RCT來評估其療效和安全性。采用RCT研究一方面是這一作用需要設置對照來體現藥物本身預防的作用程度，排除其他因素的干擾，另一方面是其相對安全，或者可以通過患者自身觀察心率的方法監測其嚴重不良事件。

對抗腫瘤藥物、靶向藥物等，采用前瞻性觀察性研究可能更適合早期觀察與評價。如法國一家公立醫院發起的一項超適應證應用利妥昔單抗治療不同自身免疫性疾病的RITAI隊列研究（NCT00960713），采用了前瞻性觀察性隊列研究設計，觀察利妥昔單抗治療過程中的不良反應。

藥物超適應證應用臨床研究更強調患者安全，因此初期可以選擇回顧性研究，調查根據藥物作用機制臨床超適應證用藥的療效。如果初期研究發現藥物的不良事件突出，也需要提供在按照適應證用藥情況下患者用藥的安全性，尤其是嚴重不良事件的發生率。

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Discussion on problems in conducting the clinical trials on off-label use of drug

HUANG Xiao-quan1,2, CHEN Shi-yao1,2(1. Department of Internal Medicine, Zhongshan Hospital Affiliated to Fudan University, Shanghai 200032, China; 2. Center of Evidence-based Medicine, Fudan University, Shanghai 200032, China)

Off-label prescriptions are common in clinical practice, and its relative researches increase globally over time. However, a lot of problems remain in conducting the clinical trials on off-label drug use. The aim of this article was to discuss how to conduct clinical trials on off-label use of drugs and its remaining problems. The problems were discussed as follows: when to conduct the off-label drug clinical trial; the controversy about who should be the investigators; whether the CFDA (China Food and Drug Administration) license is required for conducting such trials; how to obtain the permission from Clinical Ethics Committee; how to register the clinical trials on off-label use of drug; how to gain the funding supports; how to have your patients' consent; how to select a suitable patient population; and how to conduct study design of clinical trial on off-label use of drug. Detailed interpretations were made into these questions. We hope to standardize the off-label medication, conduct the proper clinical trial on off-label drug use, and reduce the occurrence of adverse events.

R969.3

A

1672 – 8157(2017)01 – 0060 –03

2016-09-20

2016-11-06）

國家科技支撐計劃項目（2013BAI09B14）

陳世耀，男，博士生導師，主任醫師，主要從事消化、內鏡、臨床流行病工作。E-mail：Chen.shiyao@zs-hospital.sh.cn

黃曉銓，女，博士在讀，主要從事消化、內鏡、臨床流行病工作。E-mail：huangxiaoquan1010@aliyun.com