中性粒細胞/淋巴細胞比值、血小板/淋巴細胞比值、β人絨毛膜促性腺激素和宮腔團塊最大直徑對葡萄胎預后的預測價值

張素素 邵軍暉 張六連

(江西省新余市婦幼保健院婦科，新余市 338025，電子郵箱：18329418919@163.com)

葡萄胎是一種良性妊娠滋養細胞疾病，可惡變為侵蝕性葡萄胎、絨毛膜癌等妊娠滋養細胞腫瘤，60%的妊娠滋養細胞腫瘤繼發于葡萄胎，目前臨床上尚缺乏預測葡萄胎惡變的簡單有效指標。研究顯示，慢性炎癥與腫瘤細胞浸潤轉移有關，對腫瘤的發生發展具有促進作用[1-2]。中性粒細胞/淋巴細胞比值(neutrophil-to-lymphocyte ratio，NLR)和血小板/淋巴細胞比值(platelet-lymphocyte ratio，PLR)作為機體炎癥反應的生物標記物，可直觀地反映機體的炎癥狀態和全身免疫系統狀態。目前，國內外關于NLR和PLR與葡萄胎發生發展的關系研究較少。本研究探討NLR、PLR、人絨毛膜促性腺激素(β-human chorionic gonadotropin，β-HCG)和宮腔團塊最大直徑團對葡萄胎預后的預測價值。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 回顧性分析2010年1月至2017年1月在我院就診的81例葡萄胎患者的臨床資料。所有患者均經臨床和病理確診[3-4]。納入標準：(1)具備完整的臨床資料；(2)至少隨訪1年；(3)所有患者清宮前均未使用影響血細胞計數的藥物。排除標準：(1)合并急慢性炎性疾??；(2)治療1周內無血常規資料者；(3)合并嚴重的肝腎疾病、血栓及出血性疾病、自身免疫系統疾??；(4)合并惡性腫瘤。根據隨訪過程中葡萄胎是否發生惡變(妊娠滋養細胞腫瘤)分為惡變組(均為侵蝕性葡萄胎)12例和非惡變組69例。本研究經我院倫理委員會批準,所有患者均簽署知情同意書。

1.2 方法 (1)收集患者的一般情況，包括年齡、懷孕天數、孕產次、流產次數等。(2)收集患者清宮前末次全血細胞計數，計算NLR與PLR。(3)收集患者清宮前末次血β-HCG值、B超及婦科檢查情況。

1.3 統計學分析 采用SPSS 22.0 軟件進行統計分析。符合正態分布的計量資料以(x±s)表示，比較采用t檢驗，其中血β-HCG值不符合正態分布，進行對數轉換后的lgβ-HCG為正態分布，比較采用t檢驗，其余非正態計量資料以[M(P25，P75)]表示，比較采用秩和檢驗。診斷價值采用受試者工作特征(receiver operator characteristic，ROC)曲線分析。ROC曲線下面積(area under the curve，AUC)越接近于1，說明診斷效果越好，即AUC在0.5～0.7時有較低的診斷準確性，AUC在0.7～0.9時有一定的診斷準確性，AUC在0.9以上時有較高的診斷準確性。以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1 兩組患者臨床指標比較 兩組患者的年齡、懷孕天數、孕次、產次、流產次數比較，差異均無統計學意義(均P>0.05)。惡變組患者的NLR、PLR、lgβ-HCG、宮腔團塊最大直徑均大于非惡變組(均P<0.05)。見表1。

表1 兩組葡萄胎患者的臨床指標比較

2.2 NLR、PLR 、lgβ-HCG、宮腔團塊最大直徑判斷葡萄胎預后的價值 根據ROC曲線，當NLR=3.16時，約登指數最大為0.561，AUC為0.784(P<0.001，95%CI：0.758～0.809)，其預測葡萄胎惡變的敏感度為87.0%，特異度為69.1%；當PLR=179.96時，約登指數最大為0.562，AUC為0.784(P<0.001，95%CI：0.763～0.804)，其預測葡萄胎惡變的敏感度為79.7%，特異度為76.5%；當lgβ-HCG=5.62 mIU/mL時，約登指數最大為0.609，AUC為0.861(P<0.001，95%CI：0.840～0.882)，其預測葡萄胎惡變的敏感度為76.2%，特異度為84.7%；當宮腔團塊最大直徑=8.05 cm時，約登指數最大為0.562，AUC為0.777(P<0.001，95%CI：0.743～0.811)，其預測葡萄胎惡變的敏感度為70.5%，特異度為85.7%。見圖1。

圖1 NLR、PLR、lgβ-HCG、宮腔團塊最大直徑判斷葡萄胎預后的ROC曲線

3 討 論

葡萄胎是一種良性疾病，其在亞洲發病率約為0.2%，在歐洲和北美約為0.1%[1]。15%～20%的葡萄胎患者惡變為妊娠滋養細胞腫瘤[5]。妊娠滋養細胞疾病尤其是妊娠滋養細胞腫瘤對患者的健康及生活質量有嚴重影響[6-7]。60%的妊娠滋養細胞腫瘤繼發于葡萄胎，主要是由滋養細胞過度侵襲所致[8]。近年來，有研究顯示慢性炎性反應可產生基因毒性應激，炎性反應的各個階段均有助于多種腫瘤的產生，尤其與腫瘤的浸潤轉移有關[1-2]，炎癥已成為腫瘤研究領域的熱點。

研究顯示，葡萄胎惡變的高危因素有HCG>100 000 U/L、子宮明顯大于相應孕周、卵巢黃素化囊腫直徑>6 cm等[3]。本研究結果顯示，當lgβ-HCG=5.62 mIU/mL時，約登指數最大為0.609，AUC為0.861(P<0.001，95%CI：0.840～0.882)，其預測葡萄胎惡變的敏感度為76.2%，特異度為84.7%；當宮腔團塊最大直徑=8.05 cm時，約登指數最大為0.562，AUC為0.777(P<0.001，95%CI：0.743～0.811)，其預測葡萄胎惡變的敏感度為70.5%，特異度為85.7%。陳雨薇等[9]的研究結果顯示血lgβ-HCG可用于預測葡萄胎惡變，這與本研究結果相似，但陳雨薇等未發現宮腔團塊最大直徑可預測葡萄胎惡變，與本研究結果不同，可能與兩個研究的樣本量大小不同有關。

研究表明，在多種腫瘤組織中，中性粒細胞增多，其分泌的一系列炎癥介質也相應增多，這些炎癥介質可引起氧化應激、細胞損傷等，進而導致基因損傷，從而促進腫瘤的增殖、浸潤和轉移[1-2,10]。淋巴細胞可反映宿主的免疫功能，淋巴細胞比例與機體的抗腫瘤能力呈正相關。作為非特異性炎癥反應指標，NLR和PLR已被證實與乳腺癌、卵巢癌、宮頸癌、肺癌、胃癌、結腸癌等多種腫瘤的預后相關[11-13]。Zhang等[14]研究發現，侵蝕性葡萄胎患者的血紅細胞分布寬度、淋巴細胞絕對值計數、NLR及PLR均明顯高于健康人。本研究結果顯示，惡變組患者的NLR、PLR均大于非惡變組(均P<0.05)，高NLR、PLR者葡萄胎預后不良，提示兩者可作為預測葡萄胎惡變的參考指標。ROC曲線分析結果顯示，當NLR=3.16時，約登指數最大為0.561，AUC為0.784(P<0.001，95%CI：0.758～0.809)，其預測葡萄胎惡變的敏感度為87.0%，特異度為69.1%；當PLR=179.96時，約登指數最大為0.562，AUC為0.784(P<0.001，95%CI：0.763～0.804)，其預測葡萄胎惡變的敏感度為79.7%，特異度為76.5%。2014年Guzel等[15]研究了NLR在妊娠滋養細胞疾病中的意義，結果發現侵蝕性葡萄胎患者的NLR顯著高于葡萄胎患者，因此認為NLR是清宮術前鑒別葡萄胎和侵蝕性葡萄胎的良好指標，這與本研究結果相一致，但Guzel的研究中NLR判斷葡萄預后的最佳截斷值為8.96，與本研究的NLR截斷值不同，可能與研究對象的地理區域、種族差異及本研究樣本量較少有關。陳雨薇等[9]發現葡萄胎清宮術前NLR可用于預測葡萄胎惡變，當NLR=3.22時，預測葡萄胎惡變的敏感度為80.1%，特異度為75.4%，與本研究結果的截斷值雖然相近，但敏感度和特異度不同，可能與本研究的樣本量少有關。

NLR、PLR影響葡萄胎患者預后的具體機制尚未十分明確。NLR可能的作用機制有：(1)NLR升高反映中性粒細胞計數相對增多或淋巴細胞計數相對減少，而中性粒細胞可分泌血管內皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)，VEGF的過度表達可促進腫瘤血管生成及遠處轉移；(2)腫瘤組織周圍的淋巴細胞減少，形成了適合妊娠滋養細胞增殖及轉移的低淋巴細胞浸潤環境；(3)中性粒細胞可以通過釋放精氨酸酶、一氧化氮、氧自由基來抑制淋巴細胞、自然殺傷細胞和活化的T淋巴細胞的活性，進而抑制這些細胞對腫瘤細胞的殺傷能力，導致機體抗腫瘤免疫能力降低；(4)淋巴細胞可以特異性識別并且直接殺傷腫瘤或釋放一系列細胞因子激活抗腫瘤免疫，其減少提示機體免疫機制異常、抗腫瘤免疫能力下降，同時也為腫瘤浸潤轉移提供有利的環境。PLR可能的作用機制有：(1)當組織受到損傷時，外周血循環中的血小板被招募到受損部位，誘導血小板聚集，導致血管內皮細胞收縮，防止腫瘤細胞被免疫監視和機體清除，并形成有利于腫瘤細胞向血管外移行的環境，進一步促進腫瘤組織侵襲；(2)血小板釋放出多種細胞因子，包括血小板源生長因子、轉化生長因子β、VEGF以及血小板反應蛋白1等，參與腫瘤周圍組織的降解，促進腫瘤細胞增殖、黏附，從而有利于腫瘤生長、轉移浸潤以及血管生成等；(3)腫瘤和宿主間交互作用產生大量炎癥因子(如白細胞介素6)，可通過細胞分化效應激發骨髓中巨核細胞向血小板分化，腫瘤本身也可通過釋放VEGF和二磷酸腺苷等刺激巨核細胞分化，并誘導血小板聚集，從而導致血小板增多。

然而本研究仍存在一定的局限性，如本研究樣本量較小，且納入研究的變量指標較少，今后還需要進行多中心大樣本的研究來驗證研究結論。

綜上所述，葡萄胎患者清宮術前的NLR、PLR值、β-HCG和宮腔團塊最大直徑可作為預測患者預后的監測指標，其判斷預后的準確性高，在臨床應用時可結合其他指標進行綜合考量。