西地那非治療頑固性高血壓患者療效觀察

吳學正，劉先霞，陳磊，陳躍武

(海南醫學院第二附屬醫院心內科，海南海口570311)

·臨床經驗·

西地那非治療頑固性高血壓患者療效觀察

吳學正，劉先霞，陳磊，陳躍武

(海南醫學院第二附屬醫院心內科，海南海口570311)

目的觀察枸櫞酸西地那非對頑固性高血壓患者的臨床療效。方法選取2013年1月至2016年10月海南醫學院附屬第二醫院頑固性高血壓住院患者52例為觀察對象，采用隨機、單盲、安慰劑對照的方法分為西地那非組和安慰劑組各26例，所有患者治療8周，通過治療前、后24 h動態血壓變化評價西地那非對于頑固性高血壓的療效。結果經過8周治療，西地那非組患者24 h平均動脈壓的降幅明顯優于安慰劑組[收縮壓(SBP)(-8.8±1.4)mmHg vs(1.3±1.2)mmHg；舒張壓(DBP)(-5.3±3.3)mmHg vs(1.8±1.1)mmHg；平均動脈壓(MBP) (-7.9±3.6)mmHg vs(0.8±0.9)mmHg]，血壓降幅在白晝更加明顯[SBP(-6.0±4.7)mmHg vs(4.4±1.5)mmHg；DBP (-4.6±4.1)mmHg vs(0.92±2.2)mmHg；MBP(-4.8±3.9)mmHg vs(3.5±1.4)mmHg]，差異均有統計學意義(P＜0.05)。夜間血壓兩組患者差異無統計學意義(P＞0.05)。結論西地那非可用于頑固性高血壓患者的治療。

頑固性高血壓；西地那非；動態血壓監測；平均動脈壓

頑固性高血壓(resistant hypertensive，RH)以血壓控制不良、器官的損害突出和心血管事件發生率高為特點，嚴重危害患者健康。因此，使血壓盡快達標，是臨床治療工作的難點，也是避免惡性心血管事件的重要靶點。RH發病機制復雜，目前認為與交感神經興奮性增高、腎素-血管緊張素-醛固酮系統過度激活[1]、容量負荷增加[2]、血管內皮功能失調[3]、炎癥反應和外周血管阻力增加[4]有關。

西地那非是磷酸二酯酶-5受體拮抗劑，除具有顯著抗勃起功能障礙外，還有改善細胞的攝氧過程，增加血管內皮細胞內的環磷酸鳥苷水平，從而增加一氧化氮釋放，降低外周血管阻力、增加血管順應性和改善血流動力學的作用[5]。《2015年ESC成人肺動脈高壓診斷治療指南》[6]建議，肺動脈高壓患者可早期給予西地那非治療(IA)。2010年我國《肺動脈高壓篩查診斷與治療專家共識》[7]指出，西地那非可安全有效用于我國RH患者的治療。在我國人群中，西地那非對于頑固性高血壓的有效性無相關報道，本研究探討西地那非對治療頑固性高血壓的價值。

1 資料與方法

1.1 一般資料選擇2013年1月日至2016年10月31日海南醫學院附屬第二醫院頑固性高血壓住院患者52例為觀察對象，年齡35～75歲，采用單盲、隨機方法分為西地那非組(26例)和安慰劑組(26例)，所有患者簽署實驗性用藥知情同意書。頑固性高血壓參照《2010年中國高血壓防治指南》[8]診斷標準：在改善生活方式的基礎上，應用了足量且合理聯合的3種降壓藥物(包括利尿劑)后，血壓仍在目標水平之上，或至少需要4種藥物才能使血壓達標。排除標準：(1)繼發性高血壓，包括嗜鉻細胞瘤、主動脈縮窄、庫欣綜合征、原發性醛固酮增多癥、主動脈縮窄、腎源性高血壓；(2)腦卒中、心肌梗死、顯著肝腎功能損害和西地那非禁忌證患者。

1.2 方法所用患者治療前72 h內行24 h動態血壓監測(ambulatory blood pressure monitoring，ABPM)，記錄24 h平均動脈血壓(mean blood pressure，MBP)，分別記錄白晝和夜間收縮壓(systolic blood pressure，SBP)、舒張壓(diastolic blood pressure，DBP)、平均動脈血壓。兩組患者均于早晨8：00前(空腹6 h以上)在常規降壓藥物基礎上加服西地那非50 mg或安慰劑1.33 g(惠氏制藥有限公司善存1.33 g/片)，所有患者連續服藥8周，治療后72 h內再次行動態血壓監測，比較治療前、后24 h平均動脈血壓、白晝平均動脈血壓和夜間平均動脈血壓的變化，評價藥物療效。

1.3 統計學方法應用SPSS19.0軟件進行數據分析，計量資料以均數±標準差()表示，組間比較采用t檢驗；計數資料以百分比(%)表示，組間比較采用χ2檢驗，以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者基線資料比較兩組患者的年齡、性別、BMI指數、空腹血糖、血漿膽固醇、血漿甘油三酯、腎小球濾過率、服用降壓藥物情況等比較差異均無統計學意義(P＞0.05)，具有可比性。見表1。

表1 兩組患者基線資料比較()

表1 兩組患者基線資料比較()

臨床資料西地那非組(n=26)安慰劑組(n=26)t/χ2值P值年齡(歲)女性[例(%)] BMI(kg/m2)空腹血糖(mmol/L)血漿甘油三酯(mmol/L)血漿膽固醇(mmol/L)空腹血肌酐(μmol/L)降壓藥物利尿劑ACEI ARB CCBs β受體阻滯劑α受體阻滯劑醛固酮受體拮抗劑61±11 5(19.2) 24.32±4.75 6.18±2.22 1.07±0.32 5.25±0.66 85.52±21.52 59±10 11(42.3) 24.32±4.06 5.71±1.36 1.42±0.71 4.87±0.53 95.44±18.96 0.45 3.06 0.96 1.86 1.89 2.25 1.0 0.65 0.07 0.92 0.69 0.65 0.29 0.31 26(100) 16(61.5) 10(38.5) 19(73.1) 15(57.7) 5(19.2) 5(19.2) 26(100) 12(46.2) 14(53.8) 24(92.3) 16(61.5) 7(26.9) 6(23.1) -1.24 1.24 3.36 0.08 0.43 0.12 1.00 0.27 0.27 0.67 0.78 0.51 0.73

2.2 兩組患者治療前后動脈血壓比較西地那非組患者24 h平均動脈壓的降幅明顯優于安慰劑組，血壓降幅在白晝更加明顯，差異均有統計學意義(P＜0.05)，見表2、3；夜間血壓兩組患者差異無統計學意義(P＞0.05)，見表4。

表2 兩組患者治療前后24 h動脈血壓比較()

表2 兩組患者治療前后24 h動脈血壓比較()

組別例數SBP(mmHg)DBP(mmHg)MBP(mmHg)西地那非組安慰劑組t值P值26 26 -8.8±1.4 1.3±1.2 2.15 0.02 -5.3±3.3 1.8±1.1 1.97 0.03 -7.9±3.6 0.8±0.9 2.41 0.01

表3 兩組患者治療前后白晝動脈血壓比較()

表3 兩組患者治療前后白晝動脈血壓比較()

例數組別SBP(mmHg)DBP(mmHg)MBP(mmHg) 26 26西地那非組安慰劑組t值P值-6.0±4.7 4.4±1.5 2.14 0.02 -4.6±4.1 0.92±2.2 1.98 0.03 -4.8±3.9 3.5±1.4 2.14 0.02

表4 兩組患者治療前后夜間動脈血壓比較()

表4 兩組患者治療前后夜間動脈血壓比較()

組別例數SBP(mmHg)DBP(mmHg)MBP(mmHg)西地那非組安慰劑組t值P值26 26 -9.7±4.3 -2.3±1.7 1.31 0.12 -9.1±3.2 -2.5±1.2 1.48 0.07 -9.5±3.7 -2.8±1.5 1.42 0.08

2.3 不良反應所有應用西地那非治療的患者未訴有眩暈、嘔吐、消化不良、肌肉疼痛、關節疼痛及陰莖勃起功能失調等不良反應。

3 討論

動態血壓監測是臨床上診斷高血壓、評價預后和判斷降壓藥療效的重要手段。可排除“白大衣”高血壓、假性高血壓等，鑒別需要聯合用藥的真性頑固性高血壓患者，因此，我們的研究選擇該檢查作為評價指標。通過治療前后24 h動態血壓監測結果的變化，探討西地那非對頑固性高血壓的藥物療效。

頑固性高血壓具有病理生理過程復雜、多因素參與發病和心血管疾病風險高等特點[9]，因此，多數患者應用大量降壓藥物仍難以有效控制血壓。研究發現，一些交叉學科的藥物具有潛在降壓效果，有望成為治療頑固性高血壓的新途徑[10-11]。西地那非通過減少NG-硝基-L-精氨酸甲酯(L-NAME)對一氧化氮合酶(NOS)的抑制作用，增加環磷酸鳥苷，改善高血壓小鼠左心室舒張功能、抑制心肌重構，同時增加循環中一氧化氮水平、擴張血管、降低外周阻力[5]。近期臨床研究證實，西地那非通過降低外周阻力降低平均動脈壓[12]。本研究證實，相比安慰劑組，常規服用西地那非治療組患者血壓降低幅度顯著大于安慰劑組。這種血壓的降幅主要來源于白晝血壓的控制，在夜間血壓的控制方面，西地那非組與安慰劑組無顯著差異，這可能與西地那非半衰期短(4 h)以及試驗樣本量較小有關。

本研究具有一定局限性：首先，由于藥物的優化治療，目前頑固性高血壓患者較少，導致研究樣本量較少，數據可能存在一定偏倚；第二，西地那非在人群中接受度不高，非隨機設計造成一定的選擇性偏倚；第三，受限于倫理學原則，患者在試驗過程中混雜多種藥物，導致對單藥效果評價受限。因此，西地那非在降壓治療中的臨床應用仍需更大規模、更長期的臨床試驗加以證實。

[1]Dibona GF.Nervous kidney interaction between renal sympathetic nerves and the renin-angiotensin system in the control of renal function[J].Hypertension,2000,36(6):1083-1088.

[2]Gaddam KK,Nishizaka MK,Pratt-Ubunama MN,et al.Characteriza-tion of resistant hypertension:association between resistant hypertension,aldosterone,and persistent intravascular volume expansion[J]. Arch Intern Med,2008,168(11):1159-1164.

[3]Figueiredo VN,Yugartoledo JC,Martins LC,et al.Vascular stiffness and endothelial dysfunction:correlations at different levels of blood pressure[J].Blood Press,2012,21(1):31-38.

[4]Faria AP,Modolo R,Fontana V,et al.Adipokines:novel players in resistant hypertension[J].J Clin Hypertens(Greenwich),2014,16(10): 754-759.

[5]Ferreira-Melo SE,Yugar-Toledo JC,Coelho OR,et al.Sildenafil reduces cardiovascular remodeling associated with hypertensive cardiomyopathy in NOS inhibitor-treated rats[J].Eur J Pharmacol,2006, 542(1-3):141-147.

[6]Galiè N,Humbert M,Vachiery JL,et al.2015 ESC/ERS guidelines for the diagnosis and treatment of pulmonary hypertension[J].Rev Esp Cardiol(Engl Ed),2016,31(1):1219-1263.

[7]中華醫學會心血管病學分會.肺動脈高壓篩查診斷與治療專家共識[S].中華心血管病雜志,2007,35(11):979-987.

[8]劉力生,中國高血壓防治指南修訂委員會.中國高血壓防治指南2010[J].中華高血壓雜志,2011,19(8):701-743.

[9]Park J,Campese V.Clinical characteristics of resistant hypertension: the importance of compliance and the role of diagnostic evaluation in delineating pathogenesis[J].J Clin Hypertens(Greenwich),2007,9 (Suppl 1):7-12.

[10]Mancia G,Laurent S,Agabitirosei E,et al.Reappraisal of European guidelines on hypertension management:a European Society of Hypertension Task Force document[J].Blood Press,2009,27(6): 2121-2158.

[11]Alessi A,Brandao AA,Coca A,et al.First Brazilian position on resistant hypertension[J].Arq Bras Cardiol,2012,99(1):576-585.

[12]Quinaglia T,de Faria AP,Fontana V,et al.Acute cardiac and hemodynamic effects of sildenafil on resistant hypertension[J].Eur J Clin Pharmacol,2013,69(12):2027-2036.

Clinical observation of sildenafil in patients with resistant hypertension.

WU Xue-zheng,LIU Xian-xia,CHEN Lei, CHEN Yue-wu.Department of Cardiology,Second Hospital Affiliated to Hainan Medical College,Haikou 570311,Hainan, CHINA

ObjectiveTo observe clinical effect of the sildenafil in patients with resistant hypertension. MethodsA randomized,single-blinded,placebo-controlled clinical trial was adopted to divide 52 patients with resistant hypertension in Second Hospital Affiliated to Hainan Medical College from January 2013 to Oct 2016 into sildenafil group(n=26)and placebo group(n=26).The treatment course of all the patients was 8 weeks.The 24-hour ambulatory blood pressure changes before and after treatment were observed to evaluate the effect of sildenafil on resistant hypertension.ResultsAfter 8-week treatment,the reduction of 24-hour mean blood pressure of the patients in the sildenafil group was significantly better than that in placebo group,systolic blood pressure(SBP)(-8.8±1.4)mmHg vs(1.3± 1.2)mmHg,diastolic blood pressure(DBP)(-5.3±3.3)mmHg vs(1.8±1.1)mmHg,mean blood pressure(MBP)(-7.9± 3.6)mmHg vs(0.8±0.9)mmHg.The daytime mean blood pressure of the patients in the sildenafil group was significantly better than that in placebo group,which were SBP(-6.0±4.7)mmHg vs(4.4±1.5)mmHg,DBP(-4.6±4.1)mmHg vs (0.92±2.2)mmHg,MBP(-4.8±3.9)mmHg vs(3.5±1.4)mmHg,showing the statistical differences(P＜0.05).No statistical difference in the nighttime mean blood pressure was found(P＞0.05).ConclusionSildenafil can effectively reduce the artery blood pressure in patients with resistant hypertension.

Resistant hypertension;Sildenafil;Ambulatory blood pressure monitoring;Mean arterial pressure

10.3969/j.issn.1003-6350.2017.08.041

R544.1

A

1003—6350（2017)08—1324—03

2017-02-13)

海南省2014年社會發展科技專項基金（編號：SQ2014SHFZ0138）

劉先霞。E-mail：liuxianxia2006@126.com