不同劑量利伐沙班防治全髖關節置換術后深靜脈血栓形成的效果比較

李寧，羅漢文，涂澤松，岑景勝

(佛山市中醫院骨科，廣東佛山528000)

不同劑量利伐沙班防治全髖關節置換術后深靜脈血栓形成的效果比較

李寧，羅漢文，涂澤松，岑景勝

(佛山市中醫院骨科，廣東佛山528000)

目的探討不同劑量利伐沙班對防治深靜脈血栓(DVT)高危因素患者全髖關節置換術后DVT形成的影響。方法選取2015年4月至2016年4月于佛山市中醫院行全髖關節置換術的108例DVT高危患者為研究對象，所有患者均于術后予以利伐沙班口服防治方案。隨機數字表法將其分成低劑量組(10 mg/次，qd)、中劑量組(20 mg/次，qd)和高劑量組(15 mg/次，bid)各36例。比較三組患者術后14 d內DVT發生率及不良反應發生情況，記錄其術后即刻(T0)、3 d(T1)、7 d(T2)時凝血功能指標[凝血酶原時間(PT)、活化部分凝血活酶時間(APTT)、D-二聚體(D-D)]及血液流變學指標(血漿粘度、紅細胞聚集指數)檢測結果的差異。結果術后14 d內，低劑量組DVT發生率為16.67%，明顯高于高劑量組的2.78%(P＜0.05)，但與中劑量組的8.33%比較差異無統計學意義(P＞0.05)；三組患者的不良反應發生率分別為2.78%、2.78%和8.34%，差異無統計學意義(P＞0.05)；T0～T2時，三組患者的PT、APTT水平比較差異均無統計學意義(P＞0.05)；T1、T2時，三組患者的D-D水平均較T0時升高，且低劑量組高于高劑量，差異均有統計學意義(P＜0.05)，但低劑量組與中劑量組比較差異無統計學意義(P＞0.05)；T1、T2時，低劑量組血漿粘度、紅細胞聚集指數水平均較T0時顯著提高，差異均有統計學意義(P＜0.05)，而中、高劑量組上述指標分別與T0時比較差異均無統計學意義(P＞0.05)。結論高劑量利伐沙班能有效降低全髖關節置換術后DVT形成風險，且不增加出血事件發生概率，于高危DVT形成患者的預后恢復有利。

不同劑量；利伐沙班；高危組；全髖關節置換術；深靜脈血栓；防治

隨著人口老齡化進程的推進，我國老年人不斷增多，以老年人為主要患病群體的疾病發病率也逐年上升，現已引起社會及醫學界的廣泛關注。臨床研究認為，深靜脈血栓(DVT)的發生同血液高凝、靜脈壁損傷及血液流變學異常等因素相關[1]，全髖關節置換術作為一項大型手術，術后患者需長時間臥床靜養，可因術中損傷靜脈壁及術后血液流動緩慢而增加DVT發生風險[2]，影響患者預后恢復效果。目前臨床防治術后DVT的方案較多且各有利弊，如何選擇最佳防治方案以降低DVT發生風險、提高患者預后質量也成為各學者探究的熱點話題。此前已有大量研究表明，利伐沙班作為一種具有生物利用度的Xa因子抑制劑，能通過內源性及外源性途徑將X因子活化為Xa因子[3]，以發揮其抗凝作用、抑制術后血栓形成。雖當前臨床對該藥物的DVT防治效果多持肯定態度，但對用藥劑量的選擇仍存在爭議。為此，本研究旨在探討不同劑量利伐沙班在DVT高危患者全髖關節置換術后預防DVT形成的價值，現報道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料選取2015年4月至2016年4月于我院行全髖關節置換術且符合以下納入和排除標準的108例DVT高危患者為研究對象，按隨機數字表法分成低、中、高劑量組各36例。低劑量組中男性19例，女性17例；年齡57～86歲，平均(70.5±5.4)歲；美國麻醉師協會(ASA)手術危險患者分級:Ⅰ級22例，Ⅱ級14例。中劑量組中男性20例，女性16例；年齡55～89歲，平均(70.7±5.3)歲；ASA分級:Ⅰ級21例，Ⅱ級15例。高劑量組中男性19例，女性17例；年齡56～88歲，平均(70.6±5.4)歲；ASA分級:Ⅰ級23例，Ⅱ級13例。三組患者上述基數資料比較，差異均無統計學意義(P＞0.05)，具有可比性。

1.2 納入與排除標準(1)納入標準：①符合《實用骨科學(第4版)》[4]中相關疾病診斷標準者；②符合《骨科手術學(第3版)》[5]中全髖關節置換術適應證者；③符合《深靜脈血栓形成的診斷和治療指南(第2版)》[6]中DVT高危因素(長期臥床、肢體制動、大手術或創傷、合并晚期腫瘤或有明顯家族史)者；④術前超聲檢查顯示DVT陰性者；⑤知情同意并簽署知情同意書者；⑥經佛山市中醫院倫理委員會批準者。(2)排除標準：①合并嚴重器質性病變、重要臟器功能障礙、凝血功能障礙、自身免疫性疾病、精神疾病、意識障礙或惡性腫瘤者；②年齡不足50歲或超過90歲者；③入組前4周應用抗凝、抗血小板藥物者；④術前血壓控制效果不佳者；⑤相關治療禁忌證者。(3)剔除標準：①中途轉院、更改術式、死亡或隨訪期失聯者；②有明顯出血傾向者。

1.3 方法

1.3.1 治療方法所有患者均參考《骨科手術學(第3版)》[5]中相關要求及操作規范，由同一醫師完成全髖關節置換術；術后6 h時均予以利伐沙班片(生產企業：Bayer Schering Pharma AG，規格：10 mg，注冊證號：H20100465)口服治療：低劑量組每次10 mg，qd；中劑量組每次20 mg，qd；高劑量組每次15 mg，bid；三組患者均持續治療35 d。

1.3.2 指標檢測方法三組患者均于術后即刻、3 d、7 d時常規采集外周靜脈血3 mL，使用CA-7000型全自動凝血測試儀(廣州市威士達醫療器械有限公司生產)檢測凝血酶原時間(PT)及活化部分凝血活酶時間(APTT)水平；經酶聯免疫吸附雙抗體夾心法(ELISA)檢測血漿D-二聚體(D-D)水平；使用MVIS-2035型全自動血液流變儀(重慶天海醫療設備有限公司)檢測血黏度、紅細胞聚集指數等血液流變學指標水平。

1.4 DVT診斷標準術后14 d內，三組患者均經超聲檢查聯合相關生化指標檢測結果，參考《深靜脈血栓形成的診斷和治療指南(第2版)》[6]中相關內容判斷患者是否發生DVT。

1.5 觀察指標比較三組患者術后14 d內DVT發生率及不良反應發生情況，記錄其術后即刻(T0)、3 d (T1)、7 d(T2)時凝血功能指標(PT、APTT、D-D)及血液流變學指標(血漿黏度、紅細胞聚集指數)的檢測結果。

1.6 統計學方法應用SPSS19.0統計軟件進行數據分析，計數資料比較采用χ2檢驗，計量資料以均數±標準差表示，多組間比較采用單因素方差分析，兩兩比較采用t檢驗，以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 三組患者術后14 d內的DVT發生率及不良反應比較治療結束前，三組患者均無因嚴重出血傾向或中途轉院、更改術式和死亡者。術后14 d內，低劑量組患者的DVT發生率明顯高于高劑量組，差異有統計學意義(P＜0.05)；三組患者用藥后均無嚴重出血事件發生，皮下瘀斑、毛發脫落等不良反應發生率比較，差異均無統計學意義(P＞0.05)，見表1。

表1 三組患者術后14 d內DCT發生率及不良反應比較[例（%）]

2.2 三組患者各時間點的凝血功能指標檢測結果比較三組患者各時間點PT、APTT水平比較，差異均無統計學意義(P＞0.05)；T1、T2時，三組D-D水平均明顯高于T0時，且低劑量組高于高劑量組，差異均有統計學意義(P＜0.05)，見表2。

表2 三組患者各時間點的凝血功能指標檢測結果比較()

表2 三組患者各時間點的凝血功能指標檢測結果比較()

注：與同時間點高劑量組比較，aP＜0.05；與同時間點低劑量組比較，bP＜0.05；與同組T0時比較，cP＜0.05。

組別低劑量組例數36中劑量組36高劑量組36時間T0 T1 T2 F值P值T0 T1 T2 F值P值T0 T1 T2 F值P值PT(s) 13.66±0.59 13.48±0.54 13.51±0.55 1.663 0.315 13.62±0.58 13.50±0.55 13.53±0.54 0.924 0.716 13.64±0.57 13.49±0.54 13.52±0.56 1.438 0.442 APTT(s) 27.56±4.21 27.18±4.32 27.44±4.33 1.215 0.621 27.54±4.22 27.24±4.33 27.45±4.34 1.053 0.694 27.52±4.26 27.21±4.37 37.41±4.31 1.534 0.398 D-D(μg/L) 288.72±86.35 537.51±78.69ac514.83±70.63ac9.634 0.007 288.91±86.15 504.83±75.88c471.54±68.47c8.273 0.015 289.05±85.96 489.63±72.62bc435.83±65.82bc7.593 0.027

2.3 三組患者各時間點的血液流變學指標檢測結果比較T1、T2時，除低劑量組血漿黏度、紅細胞聚集指數水平較T0時明顯提高(P＜0.05)外，中、高劑量組患者上述指標與T0時比較差異均無統計學意義(P＞0.05)，見表3。

表3 三組患者各時間點的血液流變學指標檢測結果比較()

表3 三組患者各時間點的血液流變學指標檢測結果比較()

注：與同時間點高劑量組比較，aP＜0.05；與同時間點低劑量組比較，bP＜0.05；與同組T0時比較，cP＜0.05。

組別紅細胞聚集指數例數時間血漿黏度(mPa·s)低劑量組2.18±0.44 2.87±0.62ac2.65±0.58ac6.249 0.041 2.20±0.45 2.18±0.44b2.17±0.43b1.469 0.408 2.19±0.45 2.17±0.44b2.18±0.46b1.553 0.359 36中劑量組36高劑量組36 T0 T1 T2 F值P值T0 T1 T2 F值P值T0 T1 T2 F值P值1.28±0.21 1.57±0.24ac1.48±0.21ac6.398 0.037 1.27±0.22 1.30±0.23b1.28±0.22b1.443 0.417 1.28±0.22 1.26±0.21b1.27±0.22b1.032 0.701

3 討論

隨著醫療技術的革新及醫療設備的更新換代，全髖關節置換術已逐漸成熟，被廣泛用于類風濕性關節炎、股骨頸囊內骨折、慢性炎癥性髖關節病損等疾病的臨床治療中[7]，為患者重建骨結構、促進髖功能恢復提供更多途徑。受手術創傷、應激反應、術中靜脈血管壁損傷、術后患肢制動、長期臥床等因素影響，全髖關節置換術后DVT發生風險較高，現已成為影響患者預后恢復的常見并發癥并受到廣泛關注。

當前用于防治術后DVT形成的方案較多，除常規的按摩患肢、定期調整體位、調節飲食結構等護理干預措施外，還有較多報告針對術中選擇麻醉方案、術后藥物治療、早期系統訓練等防治途徑展開分析[8]，發現其均在降低術后DVT形成風險中具有較高價值，于患者預后恢復有利。本研究將利伐沙班作為重點研究對象展開分析，發現該藥物能在無抗凝血酶Ⅲ等輔助因子的前提下選擇性地阻斷Ⅹa因子的活性位點[9]，以達到抑制凝血酶生成、阻斷血栓形成進程的目的。全髖關節置換術后口服利伐沙班的三組患者，DVT形成風險均不足20%，顯著低于劉軍等[10]報道的47.1%，證實將利伐沙班用于全髖關節置換術的DVT防治工作中，能通過調節患者血液流變學狀態及凝血功能改善局部血液高凝狀態、促進血液微循環恢復，達到防預DVT形成的目的。程文俊等[11]還將利伐沙班的DVT防治效果同低分子肝素對比，發現術后應用利伐沙班口服方案更便捷，患者接受度較高，不易受遺傳、藥物、食物等因素影響[12]，DVT防治效果更理想。

除利伐沙班的應用價值外，本研究重點就其劑量選擇對防治效果的影響展開分析，發現高劑量組患者用藥后D-D水平調控效果明顯優于低劑量組，患者術后血漿黏度、紅細胞聚集指數等血液流變學指標也為見明顯波動，證實全髖關節置換術后應用高劑量(15 mg/次，bid)利伐沙班對穩定血液流變學狀態、抑制血液高凝、促進血液微循環恢復等具有積極意義。D-D作為一種纖維蛋白交聯降解產物，是反映纖維蛋白溶解功能的常見指標[13]。一旦機體出現繼發性纖溶過程及有活化的血栓形成，血漿中的D-D水平就可在短期內急劇升高，以提示凝血功能異常，為臨床診療提供依據。本研究中，高劑量組患者T1、T2時D-D水平雖也較T0時明顯升高，但增幅不及低劑量組大，表明全髖關節置換術后應用高劑量利伐沙班對凝血功能的調節作用較低劑量突出，患者可以此避免血液高凝狀態、降低DVT發生風險。

此外，本研究還就不同劑量利伐沙班的用藥安全性展開分析，發現三組患者用藥后既無嚴重出血傾向病例也無其他嚴重不良反應發生病例，僅少數存在輕度皮下瘀斑、脫發等癥狀，無需停藥或予以其他干預手段即可自行痊愈，證實三種用藥劑量均在機體耐受范圍內，治療安全性突出，醫師可根據實際情況靈活調控，為患者獲得理想的預后提供條件。

本研究雖取得一定成果，發現高劑量的利伐沙班能在不提高出血風險的前提下降低全髖關節置換術后DVT形成概率，對改善患者預后效果、提高其治療安全性有利。但由于缺乏大樣本、多中心的隨機對照研究，部分結論仍存在深入探究空間，可擴大樣本量并盡可能排除相關干擾因素后將其作為后續研究課題并展開進一步分析，以此獲得更嚴謹、科學的報道結果。

綜上所述，高劑量(15 mg/次，bid)利伐沙班能有效降低全髖關節置換術后DVT形成風險，且不增加出血事件發生概率，在高危DVT形成患者的預后恢復中有較高應用價值。

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Comparison of the effects of different doses of rivaroxiban in controlling deep venous thrombosis after total hip replacement.

LI Ning,LUO Han-wen,TU Ze-song,CEN Jing-sheng.Department of Orthopaedics,Hospital of Traditional Chinese Medicine of Foshan City,Foshan 528000,Guangdong,CHINA

ObjectiveTo investigate the effects of different doses of rivaroxiban in controlling deep venous thrombosis(DVT)in high risk group after total hip replacement.MethodsOne hundred and eight patients with high risk of DVT who underwent total hip replacement in Hospital of Traditional Chinese Medicine of Foshan City during April 2015 and April 2016 were selected as the study subjects,and all of them were treated with oral administration of rivaroxiban after surgery.By the random number table method,they were divided into low dose group(10 mg/time,qd), middle dose group(20 mg/time,qd)and high dose group(15 mg/time,bid),with 36 cases in each group.The incidence rates of DVT and adverse reactions 14 d after surgery were compared between the three groups.The coagulation function indexes[prothrombin time(PT),activated partial thromboplastin time(APTT),D-dimer(D-D)]and blood rheological indexes(plasma viscosity,erythrocyte aggregation index)were recorded immediately after surgery(T0),3 d after surgery(T1)and 7 d after surgery(T2).ResultsIn 14 d after surgery,the incidence of DVT in low dose group(16.67%) was significantly higher than that in high dose group(2.78%)(P＜0.05),but compared with that in the middle dose group (8.33%),there was no significant difference(P＞0.05).There was no significant difference in the incidence rates of adverse reactions among the three groups(2.78%,2.78%and 8.34%,respectively,P＞0.05).There were no significant differences in PT and APTT among groups at T0～T2(P＞0.05).At T1 and T2,D-D levels in the three groups were significantly higher than those at T0,and the levels in low dose group were higher than those in high dose group(P＜0.05),with no significant difference between the low dose group and middle dose group(P＞0.05).At T1 and T2,the plasma viscosity and erythrocyte aggregation index in low dose group were significantly higher than those at T0(P＜0.05),but there were no significant changes of above-mentioned indexes in middle dose and high dose group(P＞0.05).ConclusionHigh-dose rivaroxiban can effectively reduce the risk of DVT after total hip replacement,and does not increase the incidence of bleeding events, which is good for the prognosis of patients with high risk of DVT.

Different doses;Rivaroxiban;High risk group;Total hip replacement;Deep vein thrombosis;Control

10.3969/j.issn.1003-6350.2017.08.015

R687.4

A

1003—6350（2017）08—1250—04

2016-11-03)

廣東省佛山市衛生和計生局醫學科研課題(編號：20170091)

李寧。E-mail：9805002@163.com