新輔助化療對Ⅰ、Ⅱ期宮頸癌患者預后的Meta分析

高麗君+成龍+劉霄+周航

[摘要] 目的 探討新輔助化療聯合手術在Ⅰ、Ⅱ期宮頸癌患者治療中的效果。 方法 計算機檢索PubMed、The Cochrane Library、Embase、Web of Science、CNKI、CBM、萬方等常用數據庫，納入標準包括發表年限為2000～2016年、FIGO分析為Ⅰ～Ⅱ期。收集符合的文獻，評價質量并提取有效數據進行Meta分析，統計學分析采用Review Manager 5.3軟件。 結果 共納入10個RCTs，含1351例患者，Meta分析結果顯示：與直接手術組比較，新輔助化療組可以顯著降低淋巴結轉移率（OR = 0.49，95%CI：0.38～0.63，P < 0.000 01）、脈管癌栓發生率（OR = 0.41，95%CI：0.17～0.97，P = 0.04）和宮旁陽性率（OR = 0.60，95%CI：0.43～0.84，P = 0.003）。但兩組1年生存率（OR = 1.15，95%CI：0.40～3.32，P = 0.79）、3年生存率（OR = 1.05，95%CI：0.73～1.51，P = 0.80）、5年生存率（OR = 1.50，95%CI：0.77～2.92，P = 0.23）比較差異無統計學意義。 結論 新輔助化療能夠減少Ⅰ、Ⅱ期宮頸癌患者術后高危病理因素的發生率，但對生存率無影響。受納入研究的數量和質量限制，本研究結論尚待多中心、大樣本的高質量RCT進行驗證。

[關鍵詞] 宮頸癌；新輔助化療；手術；隨機對照實驗；Meta分析

[中圖分類號] R737.33 [文獻標識碼] A [文章編號] 1673-7210（2017）03（b）-0102-06

Meta-analysis of neoadjuvant chemotherapy for the prognosis of patients with stage Ⅰ， Ⅱ cervical cancer

GAO Lijun CHENG Long LIU Xiao ZHOU Hang

Department of Abdominal Oncology， Affiliated Hospital of Zunyi Medical University， Guizhou Province， Zunyi 563000， China

[Abstract] Objective To explore the effect of neoadjuvant chemotherapy combined with radical surgery for treating patients with stage Ⅰ， Ⅱ cervical cancer. Methods The data sources for the search included PubMed， The Cochrane Library， Embase， Web of Science， CNKI and Wanfang Data. Inclusion criteria included studies published from 2000 to 2016， and FIGO stages Ⅰ to Ⅱ. All eligible documents were assessed for quality and extracted data was performed by a Meta-analysis. The statistical analysis was performed using Review Manager 5.3 software. Results Data was collected from 1351 patients enrolled in 10 randomized controlled trials. The results of Meta-analysis showed that， compared with the RST alone group， the NACT group was superior in reducing the incidence of lymph node metastasis （OR = 0.37， 95%CI： 0.26-0.53， P < 0.000 01）， incidence of lymphovascular space invasion （OR = 0.51， 95%CI： 0.28-0.94， P = 0.03） and the incidence of positive parametrial involvement （OR = 0.60， 95%CI： 0.43-0.84， P = 0.003）. However， there were no significant differences between two groups in 1-year survival rate （OR = 1.15， 95%CI： 0.40-3.32， P = 0.79）， 3- year survival rate （OR = 1.05， 95%CI： 0.73-1.51， P = 0.80） and 5-year survival rate （OR = 1.50， 95%CI： 0.77-2.92， P = 0.23）. Conclusion For stage Ⅰ， Ⅱ cervical cancer patients， neoadjuvant chemotherapy can reduce the incidence of high-risk pathology， but it has no significant effect on the survival of patients. Due to the limitation of quantity and quality of the included studies， more high quality studies are needed to verify the above conclusion.

[Key words] Cervical cancer； Neoadjuvant chemotherapy； Surgery； Randomize controlled trial； Meta-analysis

宮頸癌是影響全世界女性健康的常見惡性腫瘤之一，其發病率及病死率在世界范圍內次于乳腺癌、肺癌、結直腸癌，居女性腫瘤第4位。但在發展中國家，宮頸癌是女性第2大常見腫瘤，發病率僅次于乳腺癌[1]。對于Ⅰ、Ⅱ期宮頸癌，手術和放療是主要的治療模式，為進一步改善預后，近十年來隨著國內外學者的不斷探索，以手術、放療、化療為主的綜合治療模式得到發展，但最佳的治療方式尚存在爭議[2]。新輔助化療（neoadjuvant chemotherapy，NACT）作為宮頸癌的輔助治療方式之一，因其具有可縮小腫瘤體積、殺滅亞臨床灶、減少手術難度、降低遠處轉移等優點進而受到廣泛關注[3]。已發表的關于宮頸癌NACT的研究數量眾多，但結果存在差異。進一步關注術前NACT與直接手術相關的Meta分析[4-5]，結果指出NACT對改善生存率無幫助，但可減少術后病理危險因素。考慮到疾病分期差異對結果產生的影響，故認為有必要針對特定分期的患者進行系統評價。故本文旨在比較Ⅰ、Ⅱ期宮頸癌患者NACT后手術與直接手術的遠期療效、術中情況、術后不良預后因素及術后輔助治療率的差異，以期為NACT在臨床中的應用提供理論依據。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標準

1.1.1 納入標準 ①隨機對照試驗（RCTs）；②對象為經過病理診斷的宮頸癌[國際婦產科聯盟（FIGO）分期為Ⅰ、Ⅱ期]初診患者，無相關治療禁忌證；③治療組為經靜脈NACT后手術，對照組直接手術；④除處理因素外的其他因素在兩組分布均勻，兩組基線一致，具有可比性。

1.1.2 排除標準 ①重復發表、數據資料不完善、隨訪不嚴格及失訪人數過多的文獻；②研究對象為非初診、復發或Ⅲ～Ⅳ期的宮頸癌；③無對照組或對照組為單純放療；④采用動脈NACT的研究。

1.2 檢索方法及策略

計算機檢索PubMed、The Cochrane Library、Embase、Web of Science、CBM、CNKI、萬方等數據庫。檢索2000～2016年所有關于宮頸癌NACT的文獻。檢索詞：英文“Cervical Cancer，Cervix Neoplasm，neoadjuvant chemotherapy，induction chemotherapy”；中文“宮頸癌，新輔助化療，誘導化療”等。采用自由詞與主題詞相結合的方式，根據數據庫實際情況調整。另通過High Wire press、百度學術等搜索引擎查找相關的文獻。

1.3 文獻篩選與質量評價

1.3.1 文獻篩選 將檢索結果導入“Endnote”文獻管理軟件中，由兩名研究者獨立篩選文獻，隨后交叉核查，若意見不一致時征求第三方意見。

1.3.2 文獻質量評價 由兩名研究者采用Cochrane質量評價標準進行質量評價，包括分組、分配隱藏、盲法、不完全結局數據、選擇性結局報告和其他偏倚6個方面。

1.4 統計學方法

采用Cochrane協作網提供的Review Manager 5.3軟件行Meta分析。對資料進行異質性分析，根據分析結果選擇相應的效應模型，如P ≥ 0.10，I2 ≤ 50%，表明各研究間無異質性，選擇固定效應模型；若P < 0.10，I2 > 50%，則各研究間存在異質性，分析異質性來源，必要時做敏感性分析，盡量消除異質性，對異質性來源文獻仍無法消除的可選用隨機效應模型合并。以OR及95%可信區間（CI）表示各效應量的合并結果。以P < 0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 文獻檢索結果

初次檢索6769篇文獻，導入“Endnote”軟件查重后剩4107篇，閱讀標題及摘要后初步得到宮頸癌術前NACT與單純手術比較相關的162篇文獻，進一步閱讀全文后排除無對照組、會議論文摘要及無法獲取全文的文獻121篇，對余下的41篇研究仔細閱讀全文后排除非隨機對照試驗27篇，Ⅲ、Ⅳ期及經動脈化療的研究4篇，最終納入10篇[6-15]RCTs。

2.2 納入文獻基本情況

共納入10項[6-15]研究，其中NACT組681例，直接手術組（RST組）670例，兩組基線資料具可比性。納入研究的基本情況見表1。

2.3 研究質量評價結果

各研究組間一般情況基本匹配，具可比性。納入的10篇研究均為RCTs，采用Cochrane質量評價標準進行文獻質量評價，只有盲法項為高風險，文獻經質量評價后質量均較高，予以納入分析。見圖1。

2.4 發表偏倚

對納入的研究進行漏斗圖分析，散點圖分布基本對稱，存在發表偏倚可能性小。見圖2。

2.5 Meta分析結果

2.5.1 總生存率（OS） 3項研究[9，14-15]比較了1年OS，5項研究[8-9，12，14-15]比較了3年OS，4項研究[7-8，11，13]比較了5年OS，根據異質性檢驗結果，1、3年OS選擇固定效應模型，5年OS選擇隨機效應模型。Meta分析結果：兩組1年OS（OR = 1.15，95%CI：0.40～3.32，P = 0.79）、3年OS（OR = 1.05，95%CI：0.73～1.51，P = 0.80）、5年OS（OR = 1.50，95%CI：0.77～2.92，P = 0.23）比較差異無統計學意義，NACT未能提高患者生存率。見圖3。

2.5.2 術后病理結果 9項研究[6-10，12-15]比較了術后盆腔淋巴結轉移率，5項研究[6-8，12，15]比較了術后脈管癌栓發生率，7項研究[6-10，13，15]比較了術后宮旁陽性率，2項研究[8，12]比較了術后切緣陽性率。根據異質性檢驗結果，淋巴結轉移率、宮旁陽性率、切緣陽性率選擇固定效應模型，脈管癌栓發生率選擇隨機效應模型。Meta分析結果：淋巴結轉移率（OR = 0.49，95%CI：0.38～0.63，P < 0.00001），脈管癌栓發生率（OR = 0.41，95%CI：0.17～0.97，P = 0.04），宮旁陽性率（OR = 0.60，95%CI：0.43～0.84，P = 0.003），切緣陽性率（OR = 1.00，95%CI：0.48～2.09，P = 1.00），結果提示：兩組盆腔淋巴結轉移率、脈管癌栓發生率、宮旁陽性率比較差異有統計學意義，切緣陽性率比較差異無統計學意義。NACT可降低術后盆腔淋巴結轉移率、脈管癌栓率及宮旁陽性率，對切緣陽性率無影響。見圖4。

2.5.3 無進展生存率（PFS）、術后輔助治療率及術中情況 兩組3年PFS、5年PFS、術后輔助治療率、平均手術時間及術中出血量比較差異均無統計學意義（P > 0.05）。見表2。

3 討論

宮頸癌是婦科最常見的惡性腫瘤，嚴重威脅著女性的身心健康。手術和放療在宮頸癌治療中的地位毋庸置疑，但經傳統手術或放療后仍有部分患者未獲得長期生存，且近年來隨著宮頸癌發病的年輕化，放療引起的陰道僵硬、縮窄、粘連等并發癥對年輕患者生活質量的影響越來越受到關注。NACT因其可以縮小腫瘤體積使原本不能手術的患者獲得手術機會而受到廣泛關注。臨床上期望通過NACT提高患者遠期療效，改善生活質量。但目前關于宮頸癌NACT的研究結果不盡相同，且缺乏高質量大樣本的隨機對照試驗的支持，使得NACT在宮頸癌中的應用存在爭議[16-18]。近年來，研究者試圖通過Meta分析得出更可信的證據以指導臨床治療決策。蘇玉帶等[19]、He等[20]的Meta分析指出NACT能降低局部晚期宮頸癌患者術后高危病理結果的發生率，但不影響其長期生存率。目前的Meta分析結果指出NACT不能延長生存期，只對減少預后不良因素有幫助。本次Meta分析共納入10項RCTs，NACT組681例，RST組670例，Meta分析結果顯示：①與RST比較，NACT未能提高患者1、3、5年OS和3、5年PFS。②兩組平均手術時間和術中平均出血量比較無差異。③兩組患者術后需輔助治療率相似。④NACT降低了術后盆腔淋巴結轉移率、脈管癌栓發生率、宮旁陽性率。總體來說NACT可減少患者術后不良預后因素的發生，但未能提高生存率。

本Meta分析的不足之處：①各研究間的異質性，納入研究的化療方案及療程不同將影響臨床效果。②部分研究納入病例數較少，使該項結局指標可信度降低。③提取數據是發現NACT后反應好的患者遠期預后較好，但由于原始研究數據的不完整，未進行亞組分析。④雖然采取了全面廣泛的檢索策略，但受檢索語種限制，仍有部分文獻未納入，可能對結果產生一定影響。

綜上所述，本Meta分析基于隨機對照試驗的結果顯示，術前NACT未能提高Ⅰ、Ⅱ期宮頸癌患者的OS和PFS，也未能降低術后輔助治療率、手術時間和術中出血量，但降低了術后淋巴結陽性率、脈管癌栓發生率等不良預因素的發生。由于本研究存在局限性，故結果仍需多中心、大樣本前瞻性隨機對照實驗證實。

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