中醫藥預防乳腺癌化療所致惡心嘔吐效果的系統評價

張慧敏+吳加花+陳旭珊+魏寧+吳小婉

[摘要] 目的 評價中醫藥預防乳腺癌化療所致惡心嘔吐的效果及安全性。 方法 計算機檢索Cochrane library、JBI library、PubMed、Web of Science、OVID、EMBse、中國知網、萬方數據庫、維普數據庫、中國生物醫學文獻數據庫，檢索時間截止到2016年9月，結合手工檢索收集關于中醫藥預防乳腺癌化療所致惡心嘔吐效果的隨機對照試驗。2名研究者獨立評價文獻質量，并提取資料，應用RevMan5.3軟件對符合質量標準的文獻進行Meta分析。 結果 納入13項RCT試驗，Meta 分析結果顯示，中醫藥預防急性嘔吐的有效率差異無統計學意義[OR = 1.40，95%CI：0.88～2.22，P = 0.16]，預防延遲性嘔吐有效率高于西藥組[OR = 3.96，95%CI：1.98～7.89，P < 0.0001]，差異有統計學意義。單純中藥預防惡心嘔吐的全程療效沒有明顯優勢[OR = 2.25，95%CI：0.92～5.52，P = 0.08]，中藥+西藥優勢明顯[OR = 3.79，95%CI：2.51～5.73，P < 0.000 01]。不良反應中便秘與腹部不適發生率差異均無統計學意義（P > 0.05）。 結論 中醫藥結合西藥預防乳腺癌化療所致的遲發性惡心嘔吐安全有效，值得臨床推廣。

[關鍵詞] 中醫藥；化療；惡心嘔吐；系統評價

[中圖分類號] R737.9 [文獻標識碼] A [文章編號] 1673-7210（2017）03（a）-0085-06

Efficacy of traditional Chinese medicine on chemotherapy-induced nausea and vomiting in breast cancer patients： a systematic review

ZHANG Huimin1 WU Jiahua2 CHEN Xushan1 WEI Ning1 WU Xiaowan1

1.College of Nursing， Guangzhou University of Chinese Medicine， Guangdong Province， Guangzhou 510006， China； 2.Department of Galactophore， Guangdong Hospital of Chinese Medicine， Guangdong Province， Guangzhou 510006， China

[Abstract] Objective To assess the efficacy and safety of traditional Chinese medicine （TCM） on chemotherapy-induced nausea and vomiting in breast cancer patients. Methods A computerized search was conducted by using Cochrane library， JBI library， PubMed， Web of Science， OVID， EMBse， CNKI， Wanfang database， VIP database and CBM database until September 2016. Combining with manual searching， relevant articles were selected. After evaluating the quality of included studies and extracting the data， RevMan5.3 was used to perform a Meta-analysis. Results 13 RCT trials were included and Meta-analysis showed that the efficacy of TCM on acute chemotherapy-induced nausea and vomiting was not significanty higher than the antiemetics [OR = 1.40， 95%CI： 0.88-2.22， P = 0.16]， that of delayed chemotherapy-induced nausea and vomiting was significantly higher [OR = 3.96， 95%CI： 1.98-7.89， P < 0.0001]. Subgroup analysis revealed that the efficacy of combining TCM with antiemetics [OR = 3.79， 95%CI： 2.51-5.73， P < 0.000 01] was better than TCM only [OR = 2.25， 95%CI： 0.92-5.52， P = 0.08]. The risk of constipation and abdominal discomfort was not significant compared with the antiemetics group （P > 0.05）. Conclusion It is efficacy and safe to use TCM combined with antiemetics on delayed chemotherapy-induced nausea and vomiting in breast cancer patients， which is worthy of clinical promotion.

[Key words] Traditional Chinese medicine； Chemotherapy； Nausea and vomiting； Systematic review

乳腺癌發病率位居女性惡性腫瘤第1位，且呈上升趨勢，嚴重危害女性健康[1]?？鼓[瘤藥物治療是常見的治療方法之一，但化療所致的惡心嘔吐（CINV）仍被認為是乳腺癌化療患者最擔心的不利影響之一，嚴重影響其生活質量及治療依從性[2-3]?；熀?4 h內發生的惡心嘔吐為急性CINV，24 h后發生的為延遲性CINV，通常持續6～7 d[4]?，F代醫學多采用5羥色胺（5-HT3）受體拮抗劑控制惡心嘔吐，但效果并不顯著[5]。補充和替代療法作為輔助療法控制CINV越來越受重視，而中醫藥療法就是其中一種[6]，但是臨床干預的具體時間、方法、中藥處方差異較大，使用中藥的效果尚存爭議，本研究根據Cochrane 系統評價方法，收集中醫藥預防乳腺癌患者CINV的臨床隨機對照試驗進行系統評價，尋找最佳證據，為預防控制乳腺癌患者化療所致的惡心嘔吐提供理論指導。

1 資料與方法

1.1 檢索策略

計算機檢索Cochrane library、JBI library、PubMed、Web of Science、OVID、EMBse、中國知網（CNKI）、萬方數據庫、維普數據庫（VIP）、中國生物醫學文獻數據庫（CBM），檢索時間截止到2016年9月，語種限定為中、英文。主題詞與自由詞檢索相結合，中文檢索策略為“#1 AND #2 AND #3# AND #4”其中#1=中藥OR中醫藥OR草藥OR中草藥OR中成藥、#2=乳腺癌OR乳癌OR乳腺腫瘤、#3=惡心嘔吐、#4=隨機對照。英文檢索策略為“#1 AND #2 AND #3 OR #4 AND #5”，其中#1=Chinese medicine OR Chinese traditional medicine OR Chinese herb、#2=breast cancer OR breast tumor OR breast neoplasm、#3= nausea、#4= vomiting、#5=RCT，并手工檢索納入文獻的參考文獻。

1.2 文獻納入和排除標準

1.2.1 納入標準 按照PICOS原則[7]進行標準結構化：①研究對象：診斷為乳腺癌，術后行一期化療的患者；②干預措施：干預組采用中藥止嘔，同時可有或無西藥止嘔治療；③對照措施：觀察組采用西藥止嘔；④結局指標：急性嘔吐療效、延遲性嘔吐療效、惡心嘔吐全程療效、不良反應發生率，至少有其中一項；⑤研究類型：隨機對照或半隨機對照試驗。

1.2.2 排除標準 ①非中藥止嘔與西藥止嘔比較的研究；②術后需放療的患者；③未報道臨床結果；④重復報告。

1.3 文獻數據提取和質量評價

1.3.1 文獻數據提取 由2名經過培訓的研究者獨立提取數據，提取內容包括第一作者、發表年份、樣本量、試驗組和對照組措施、結局指標等，若資料不全則聯系原作者補齊。2名研究者交叉核對數據提取表，遇到分歧則由第3名研究者決定是否納入該文獻。

1.3.2 質量評價 2名經過培訓的研究者采用Cochrane風險偏倚評價標準[8]獨立評價納入文獻質量，再交叉核對。評價內容包括：隨機序列產生方法、分配隱藏法、對研究對象和干預實施者施盲法、對結果測評者施盲法、結果數據完整性、選擇性報告研究結果和其他偏倚。

1.4 統計學方法

采用RevMan5.3軟件進行合并分析。結局指標采用比值比（OR）為效應量，均以95%的可信區間（CI）表示。應用χ2檢驗分析異質性，若P ≥ 0.05、I2 ≤ 50%，則不存在異質性或異質性較小，采用固定效應模型進行Meta分析，否則采用隨機效應模型分析。繪制漏斗圖并通過begger檢驗評估發表偏倚。

2 結果

2.1 文獻篩選結果

初檢后獲得相關文獻141篇，經逐層篩選最終納入13項RCT研究，共930例患者。其中中文獻13篇[9-21]，英文文獻0篇。文獻篩選流程和納入研究的基本特征分別見圖1和表1。

2.2 質量評價結果

納入的13篇文獻均提及隨機分配原則，但僅2篇文獻[9，18]介紹具體隨機分組法及分配隱藏法，其余11篇文獻未報道具體方法；1篇文獻[9]未實施盲法，其余12篇文獻均未報道盲法；13篇文獻結果的完整性均為低風險；5篇文獻[9-10，12-13，18]選擇性報告低風險；2篇文獻[9，18]其他偏倚低風險，余11篇文獻因信息不足，無法確定其他偏倚風險。

2.3 中醫藥預防乳腺癌CINV的Meta分析結果

2.3.1 急性CINV有效率

4項研究[9-10，12，18]報告了急性CINV有效率，各研究間不存在明顯異質性（P = 0.33，I2 = 12%），故采用固定效應模型進行分析（圖2）。Meta分析結果顯示中醫藥與西藥止吐藥對比，在預防乳腺癌急性CINV差異無統計學意義[OR = 1.40，95%CI：0.88～2.22，P = 0.16]。

2.3.2 延遲性CINV有效率

3項研究[9-10，18]報道了延遲性CINV有效率，根據延遲性CINV發生時間（化療后第2天，化療后第5天）的不同進行亞組分析（圖3）。Meta分析結果顯示中藥組各亞組有效率均高于西藥組[OR = 4.17，95%CI：1.66～10.47，P = 0.002]、[OR = 3.71，95%CI：1.31～10.53，P = 0.01]。

2.3.3 全程性CINV有效率

10項研究[11-13，15-21]報道了全程性CINV有效率，根據試驗組干預措施（單純中藥[12]，中藥+西藥[11，13，15-21]）的不同進行亞組分析（圖4）。結果顯示單純中藥較西藥的療效差異無統計學意義[OR = 2.25，95%CI：0.92～5.52，P = 0.08]，中藥+西藥較西藥的有效率高于西藥組[OR = 3.79，95%CI：2.51～5.73，P < 0.000 01]。

2.3.4 不良反應發生率

2.3.4.1 便秘 2項研究[10，13]報道了便秘的不良反應，2研究間不存在異質性（P = 0.53，I2 = 0%），采用固定效應模型（圖5），結果顯示兩組間便秘的發生率差異無統計學意義[OR = 0.39，95%CI：0.14～1.12，P = 0.08]。

2.3.4.2 腹部不適 2項研究[10，13]報道了的不腹部不適的不良反應，2研究間不存在異質性（P = 0.73，I2 = 0%），采用固定效應模型（圖6），分析結果顯示兩組間腹部不適的發生率差異無統計學意義[OR = 0.45，95%CI：0.18～1.10，P = 0.08]。

2.4 發表偏倚分析

如圖7所示，倒置漏斗圖略有所偏，begger檢驗結果顯示，z = 2.68，Pr > |z|=0.007，提示存在一定發表偏倚。

3 討論

CINV大致分為3類：急性CINV發生于化療后24 h內，主要與血清素有關；延遲性CINV發生于化療24 h后，可持續數天，與P物質有關；預期性CINV，常見于有既往化療史，并出現嚴重CINV，下次與化療藥物相關的信息可以引起惡心嘔吐發生。本研究納入對象均為一期化療患者，故不存在預期性CINV。Meta分析的結果顯示中醫藥預防乳腺癌化療所致的急性惡性嘔吐的有效率較西藥并無統計學差異（OR = 1.40，P = 0.16），而預防延遲性惡心嘔吐的有效率高于西藥（OR = 3.96，P < 0.0001），差異有統計學意義，這與廖冬[9]、郭智濤等[18]的研究結果一致。乳腺癌在中醫屬于“乳巖”范疇，中醫認為脾腎虧虛、正氣不足和沖任失調為乳腺癌發病之根，痰濁、氣郁和瘀血為其標，而術后化療耗傷正氣，影響脾胃功能，致使脾胃運化失健，氣血生化失源，出現惡心、嘔吐。本研究中干預組選用不同中藥處方如扶正和胃方、理中湯、益氣養陰化濁湯等皆有益氣健脾和胃，降逆止嘔之效。但可能由于急性期中藥吸收較慢，無法完全發揮藥效，致使中醫藥預防急性CINV效果不佳。西醫治療中5-HT3血清素受體拮抗劑仍是臨床上預防急性CINV最常用的止吐藥，但對于延遲性CINV的療效尚存在爭議[22]。由此可見中醫藥聯合西藥預防CINV效果更佳，而本研究中單純中藥（OR = 2.25，P = 0.08）與中藥聯合西藥（OR = 3.79，P < 0.000 01）預防乳腺癌CINV療效的亞組分析結果也論證此點。

納入的13項研究僅2項[10，13]報道有不良反應，其余11項研究均報道無不良反應發生。2項研究中共同的不良反應是便秘和腹部不適，其他不良反應如乏力、食欲不振、頭暈等因無法進行合并，故未納入研究。而Meta分析結果顯示口服中醫藥的不良反應發生率差異無統計學意義（P > 0.05），中藥毒副作用小，較為安全。

本研究納入的13個研究同質性較好，但仍存在一定局限性：①本研究納入的大部分研究未報道具體隨機、分配隱藏方法，未提及盲法，可能存在實施偏倚或測量偏倚。②盡管詳盡檢索策略，但未檢索中、英文以外語種文獻及未公開發表的灰色文獻，同時漏斗圖及begger檢驗顯示本研究存在發表偏倚，這在一定程度上削弱了研究結果的可信度。③納入研究的樣本量較小，且研究對象均為亞洲女性，不利于結果推廣。④3項研究報道了延遲性嘔吐療效，但測量時間不盡相同，僅化療后第2天及化療后第5天可以進行合并。⑤本研究對象均為初次化療患者，口服中藥預防CINV效果較好，若患者繼續下一個療程化療，出現預期性嘔吐，可能影響中藥的攝入，進而影響療效。

綜上所述，中醫藥作為補充療法，與西藥聯合使用運用于預防乳腺癌術后化療所致的延遲性惡心嘔吐效果較好，且經濟安全。但患者在二期化療中服用中醫藥的依從性及其療效有待于進一步研究與探討。建議今后開展多中心、大樣本的高質量臨床隨機對照試驗，規范結局指標的測量，進一步為中醫藥預防乳腺癌甚至是其他癌癥患者化療所致的惡心嘔吐的臨床實踐提供證據支持。

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