LIF/JAK2/STAT3信號通路在運動調控骨骼肌再生的作用①

楊飛

(華東師范大學體育與健康學院 上海 200241)

LIF/JAK2/STAT3信號通路在運動調控骨骼肌再生的作用①

楊飛

(華東師范大學體育與健康學院 上海 200241)

骨骼肌再生是一個動態(tài)調控的過程,而衛(wèi)星細胞(satellitecell,SC)在此過程中扮演了中心角色。運動可以促進骨骼肌再生,但機制尚未完全闡明。Janus激酶2/信號傳導與轉錄激活因子3(JAK2/STAT3)信號通路是調節(jié)細胞增殖、分化、凋亡過程的重要途徑,參與多種細胞因子和生長因子介導的信號傳遞。該研究綜述了LIF/JAK2/STAT3信號通路調控骨骼肌再生的可能機制,以及運動對LIF/JAK2/STAT3信號通路的影響,發(fā)現(xiàn)運動可能通過調節(jié)LIF/JAK2/STAT3信號通路介導骨骼肌再生，這將為進一步闡明運動促進骨骼肌再生的分子機制提供理論依據(jù)。

運動 骨骼肌再生 衛(wèi)星細胞 LIF/JAK2/STAT3信號通路

在生理狀態(tài)下,骨骼肌是一種非常穩(wěn)定的組織,骨骼肌損傷能夠快速地自我修復和再生。衛(wèi)星細胞(satellitecell,SC)在骨骼肌再生中發(fā)揮關鍵作用。Janus激酶2/信號傳導與轉錄激活因子3 (JAK2/STAT3)信號通路是調節(jié)細胞增殖、分化、凋亡過程的重要途徑,參與多種細胞因子和生長因子介導的信號傳遞[1]。Spangen burg等[2]研究發(fā)現(xiàn)，LIF(leukemia inhibitory factor,LIF)可能通過JAK2/STAT3信號路徑調節(jié)肌衛(wèi)星細胞和成肌細胞增殖。

運動能夠促進衛(wèi)星細胞增殖分化,影響骨骼肌損傷修復和再生。大量研究結果表明，運動能夠激活人體或動物肌衛(wèi)星細胞,促進其增殖。該文重點討論LIF/JA2/STAT3信號通路發(fā)揮調節(jié)骨骼肌再生的作用和可能機制,從而深入闡明運動、LIF/JAK2/ STAT3、骨骼肌再生之間的關系,為運動促進骨骼再生的機制提供分子基礎與理論依據(jù)。

1 LIF/JAK2/STAT3信號通路與骨骼肌再生

1.1 LIF/JAK2/STAT3信號通路

JAK2是非受體型酪氨酸激酶,屬于JAKs家族中一員。STAT3是STAT家族中的重要成員,可在機體廣泛表達。在Darnell等[3]研究干擾素作用細胞的機制時發(fā)現(xiàn)了JAK2/STAT3信號通路。JAK2被激活后,誘導STAT3蛋白的酪氨酸磷酸化,p-STAT3表達量增加,進而誘導目的基因表達,轉錄合成效應底物。LIF和IL-6、IL-11等同源,屬于IL-6細胞因子超家族。Yang等[4]研究發(fā)現(xiàn)LIF能夠激活JAK2/STAT3信號通路。

因此,LIF結合至LIFR(LIF受體)/gp130復合物后的信號轉導由詹納斯激酶(JAK2)信號轉導與轉錄激活因子(STAT3)通路完成。

1.2 骨骼肌再生

骨骼肌再生涉及SC的激活、增殖與分化,是一個動態(tài)調控的過程。肌肉損傷可激活靜息狀態(tài)的肌衛(wèi)星細胞,使其增殖、分化,融合形成多核肌管細胞,最終形成新的肌纖維。研究表明,多種生長因子和細胞因子參與了骨骼肌的再生,調節(jié)肌細胞的增殖、分化、成熟。包括白細胞介素-6家族(IL-6)、白血病抑制因子(LIF)、胰島素樣生長因子(IGF)、肝細胞生長因子(HGF)等，這些因子聯(lián)合或單獨起作用，影響SC的活化、增殖過程[5]。

美國運動醫(yī)學大學會議[6]指出,衛(wèi)星細胞在肌肉再生過程中發(fā)揮關鍵作用。Sambasivan等[7]人的研究也發(fā)現(xiàn)剔除肌衛(wèi)星細胞會導致肌肉組織丟失和骨骼肌再生能力受損。這些均提示肌衛(wèi)星細胞在骨骼肌再生中具有中心地位。

1.3 LIF/JAK2/STAT3是骨骼肌再生的新型信號調控通路

LIF在骨骼肌損傷修復中發(fā)揮積極作用。Kurek等[8]發(fā)現(xiàn)骨骼肌出現(xiàn)損傷后,LIF基因敲除小鼠的修復能力明顯低于野生型小鼠,而且給外源性補充重組LIF后，LIF基因敲除小鼠和野生型小鼠的骨骼肌再生能力得到改善。

Vakakis等[9]通過體外研究發(fā)現(xiàn)，再生肌肉中STAT3靶基因之一可能是Bcl-2,而且STAT3誘導的Bcl-2可以保護激活的衛(wèi)星細胞和增殖的成肌細胞。其他潛在的靶基因有c-fos、junB、cyclinD1。這些STAT3激活的蛋白可能抑制肌源性分化。Kami等[10]研究發(fā)現(xiàn)STAT3信號的激活僅出現(xiàn)再生肌肉中激活的衛(wèi)星細胞、增殖的成肌細胞與存活的肌細胞。因此,STAT3可能是調節(jié)骨骼肌再生早期這些功能的重要信號分子。

Bromberg等[11]的研究發(fā)現(xiàn)，LIF可能在再生肌肉中誘導STAT3信號。Spangenburg等[12]首先利用大鼠原代培養(yǎng)肌衛(wèi)星細胞和C2C12成肌細胞進行相關研究,發(fā)現(xiàn)通過LIF干預可以促進肌衛(wèi)星細胞和成肌細胞增殖。隨后加入JAK2特定抑制劑AG490,肌衛(wèi)星細胞增殖受到顯著抑制,STAT3的磷酸化受到抑制;最后通過LIF(10 ng/mL)干預培養(yǎng)細胞,發(fā)現(xiàn)JAK2磷酸化、信號轉導與轉錄活化因子(STAT3)磷酸化和STAT3轉錄活性均出現(xiàn)增強。這說明LIF可能通過JAK2和STAT3信號路徑調節(jié)肌衛(wèi)星細胞和成肌細胞增殖(如圖1所示)。LIF/JAK2/STAT3信號通路可能是骨骼肌再生的新型調控通路。

圖1 運動介導LIF/JAK2/STAT3信號通路影響骨骼肌再生

2 運動對LIF/JAK2/STAT3信號通路的影響

2.1 運動對LIF的影響

LIF在健康未損傷的小鼠、人類骨骼肌中表達量較低,在損傷的骨骼肌中表達量顯著升高[13]。骨骼肌損傷后LIF高表達,提示LIF可能參與了骨骼肌損傷后的修復與骨骼肌再生。運動能夠影響骨骼肌中LIF的表達水平,且不同運動形式表達量有所不同。Scheler等[14]的實驗發(fā)現(xiàn)運動可以促進骨骼肌表達LIF。體外培養(yǎng)人的肌管在模仿的耐力運動后LIF表達量顯著增加。Broholm等[15]研究發(fā)現(xiàn)有氧運動誘導人類骨骼肌細胞分泌LI。

2.2 運動對JAK2/STAT3信號通路的影響

Toth等[16]對12名男大學生在一次性運動24 h后進行肌肉火檢,發(fā)現(xiàn)肌細胞質中JAK2水平?jīng)]有顯著變化,但p-JAK2水平升高;Consitt等[17]研究發(fā)現(xiàn),健康男性青年進行中等強度的自行車有氧運動,運動30 min后骨骼肌細胞中p-JAK2水平較運動前顯著升高。

MARISSA等[18]招募13名男青年進行12周抗阻訓練,發(fā)現(xiàn)運動后STAT3磷酸化(Tyr705)增強為之前的15.5倍,且較訓練前有所增加。表明STAT3磷酸化可通過下游信號分子調節(jié)衛(wèi)星細胞增殖。Marissa等[19]學者在10名健康青年人與10名健康老年人做劇烈的抗阻運動(最大單腿膝關節(jié)伸展運動)后取股外側肌肉。年輕受試者與老年受試者STAT3磷酸化(Tyr705)均在運動后2 h顯著增強為原來的7倍。實驗組STAT3靶基因JUNB,c-MYCmRNA較對照組顯著增加。表明炎癥因子引起STAT3信號增強可能影響肌肉修復與再生。Marissa K等[20]招募7名男性青年志愿者完成最大膝關節(jié)伸展運動,發(fā)現(xiàn)劇烈抗阻運動后2 h股外側肌中STAT3磷酸化(Tyr705)顯著增強。免疫組織化學分析發(fā)現(xiàn)運動后2 h P-STAT3從肌纖維移位到細胞核為原來的10倍。免疫雙標發(fā)現(xiàn)P-STAT3優(yōu)先集中在快肌纖維,表明STAT3可能有助于抗阻運動后骨骼肌的重塑與適應。

3 結語

綜上所述,衛(wèi)星細胞在骨骼肌再生過程發(fā)揮至關重要的作用。運動可激活LIF/JAK2/STAT3信號通路,通過調節(jié)Bcl-2、c-fos、junB、cyclinD1等基因轉錄影響衛(wèi)星細胞的激活、增殖、分化,進而促進骨骼肌再生，這為進一步研究運動促進骨骼肌再生提供了分子機制與理論支持。盡管從現(xiàn)有文獻中找到了運動調節(jié)LIF/ JAK2/STAT3信號通路介導骨骼肌再生的相關證據(jù),但仍有幾個問題亟待進一步研究和探索：(1)對于LIF/JAK2/STAT3信號通路下游Bcl-2、c-fos、junB、cyclinD1等指標，暫無研究檢測其蛋白水平;(2)不同強度的運動對骨骼肌再生過程中LIF/JAK2/STAT3信號通路的影響有何異同;(3)不同形式的運動對骨骼肌再生過程中LIF/JAK2/STAT3信號通路的影響有何異同。深入探討和解決這些問題,將會更加透徹地闡明運動調節(jié)LIF/JAK2/STAT3信號通路介導骨骼肌再生的分子機制。

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G80-05

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:2095-2813(2017)03(b)-0025-03

10.16655/j.cnki.2095-2813.2017.08.025

楊飛(1992,12—),男,漢,山西運城人,碩士,研究方向:運動人體科學(運動與適應)。