誰在影響新藥上市進(jìn)程

王輝輝

過去一個(gè)臨床試驗(yàn)申請(qǐng)批復(fù)平均需要16～18個(gè)月，現(xiàn)在批復(fù)的時(shí)間明顯縮短了很多。

“目前，食藥監(jiān)總局正在和有關(guān)部門積極協(xié)商，希望通過優(yōu)化流程和增加效率，提高藥品審批效率。”2017年全國(guó)兩會(huì)期間，國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局（以下簡(jiǎn)稱國(guó)家食藥監(jiān)總局）局長(zhǎng)畢井泉面對(duì)媒體記者關(guān)于“藥品在國(guó)內(nèi)上市比國(guó)外慢”的提問時(shí)，如此回應(yīng)。

他還提到，中國(guó)有超過13億人口，市場(chǎng)潛力巨大，國(guó)家也為此調(diào)整了醫(yī)療報(bào)銷目錄，“希望跨國(guó)藥企積極來中國(guó)申請(qǐng)新藥上市。”

長(zhǎng)期以來，國(guó)外新藥在中國(guó)上市的時(shí)間往往要比國(guó)外晚3～5年，甚至長(zhǎng)達(dá)10年。部分患者不得不苦苦等待，或者遠(yuǎn)赴海外求醫(yī)問藥。

那么，哪些因素影響著國(guó)外新藥在中國(guó)上市的進(jìn)程？近年來政府為了推動(dòng)國(guó)外新藥在中國(guó)上市和中國(guó)本土創(chuàng)新藥物的研發(fā)又做了哪些工作？本刊記者就此專訪了中國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)副理事長(zhǎng)秦叔逵。

平均晚5年，關(guān)鍵在于制藥公司

《瞭望東方周刊》：2017年全國(guó)兩會(huì)期間，國(guó)家食藥監(jiān)總局局長(zhǎng)畢井泉回應(yīng)新聞媒體關(guān)于國(guó)內(nèi)新藥上市慢的提問，引發(fā)社會(huì)關(guān)注。據(jù)你了解，一般來說，國(guó)外新藥在中國(guó)上市要延后多長(zhǎng)時(shí)間？

秦叔逵：過去，國(guó)際上一款新藥從藥物基礎(chǔ)研究開始，到最終獲批上市至少需要10～15年的時(shí)間。僅僅在臨床試驗(yàn)階段就需要耗費(fèi)80%的時(shí)間。

通常需要進(jìn)行Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期的多中心臨床試驗(yàn)，包括在臨床前研究的基礎(chǔ)上制定嚴(yán)謹(jǐn)?shù)难芯糠桨浮⒑Y選合適的研究中心和入組符合要求的受試者，臨床研究給藥，然后密切觀察有效性和安全性，要嚴(yán)格質(zhì)量控制，認(rèn)真采集和分析試驗(yàn)數(shù)據(jù)以及總結(jié)等。

但最近兩年速度明顯在加快，一般情況下需要3～4年，最快的甚至可以實(shí)現(xiàn)2～3年上市。

具體到在中國(guó)上市的時(shí)間，僅就腫瘤治療領(lǐng)域而言，一般國(guó)外新藥在中國(guó)的上市時(shí)間平均要比國(guó)外晚5年，最長(zhǎng)的可能會(huì)超過10年。

《瞭望東方周刊》：為什么會(huì)晚這么多？

秦叔逵：出現(xiàn)這種情況的原因比較復(fù)雜，既有管理和制度層面的原因，也有國(guó)外藥企自身責(zé)任感的原因。

藥品研發(fā)和上市是一個(gè)系統(tǒng)工程，最關(guān)鍵的還在于制藥公司。比如公司的實(shí)力怎么樣、有沒有前瞻性、運(yùn)轉(zhuǎn)效率如何、有沒有人才、有沒有足夠的資金支持，等等。

事實(shí)上，并不是所有的國(guó)外新藥在中國(guó)上市的時(shí)間都很漫長(zhǎng)和滯后。比如，2005年解放軍南京八一醫(yī)院（以下簡(jiǎn)稱八一醫(yī)院）曾經(jīng)參與德國(guó)藥企巨頭拜耳公司分子靶向新藥索拉非尼（sorafenib）治療晚期肝細(xì)胞癌的臨床研究，僅用了2年多的時(shí)間就完成了。2007年歐美批準(zhǔn)索拉非尼用于治療不能切除的肝癌后，2008年中國(guó)也批準(zhǔn)了該項(xiàng)新的適應(yīng)證。這其中，很大程度上就是因?yàn)榘荻咀约鹤サ镁o，能夠積極有效地與我國(guó)政府有關(guān)部門和臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)進(jìn)行及時(shí)溝通。

但是也有一些藥企和合同研究協(xié)同組織（CRO公司）在推動(dòng)新藥在中國(guó)上市時(shí)效率低下。以八一醫(yī)院與一家全球醫(yī)藥巨頭的合作為例，在準(zhǔn)備啟動(dòng)臨床試驗(yàn)時(shí)，我們發(fā)現(xiàn)受試者知情同意書的中文翻譯件中出現(xiàn)了一處錯(cuò)誤，容易引起誤解和異議，不利于保護(hù)病人利益，建議藥企和CRO公司進(jìn)行修改更正。就是簡(jiǎn)單改正幾個(gè)字，對(duì)方回復(fù)需要6～8周的時(shí)間。

《瞭望東方周刊》：政府部門會(huì)在多大程度上影響新藥上市的進(jìn)程？

秦叔逵：除了藥企的責(zé)任，剩下的才是政府各個(gè)部門審批的流程設(shè)計(jì)和效率問題。

按照中國(guó)的法規(guī)，進(jìn)入中國(guó)市場(chǎng)的國(guó)外新藥大都必須重新進(jìn)行臨床試驗(yàn)，以確保其對(duì)中國(guó)人安全有效。進(jìn)行臨床試驗(yàn)申報(bào)時(shí)，要有國(guó)外前期的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)，所以有關(guān)新藥只能在國(guó)外結(jié)束Ⅰ期臨床試驗(yàn)，并已經(jīng)啟動(dòng)Ⅱ期臨床試驗(yàn)之后，才能在國(guó)內(nèi)提出臨床試驗(yàn)申請(qǐng)。這里面就有一個(gè)時(shí)間差的問題。

同時(shí)，國(guó)家食藥監(jiān)總局藥審中心人員不足也是一個(gè)重要的原因。美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）有幾千人進(jìn)行藥物申請(qǐng)的批復(fù)，我們的國(guó)家食藥監(jiān)總局原來只有139人，2016年才增加到600人。人手不足，就會(huì)積壓許多問題，審批的進(jìn)程也就慢一些。

當(dāng)然，臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)的水平也會(huì)影響試驗(yàn)的進(jìn)程。目前，中國(guó)通過政府審批的臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)大概有150家，其中30家左右質(zhì)量非常好，還有30多家水平中等，剩下的一些是實(shí)力相對(duì)比較薄弱的。臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)能力不足也會(huì)拖慢試驗(yàn)進(jìn)程，導(dǎo)致新藥整體上市速度受到影響。

需求與供給的反差

《瞭望東方周刊》：中國(guó)市場(chǎng)對(duì)于新藥的需求是怎樣的？

秦叔逵：國(guó)家食藥監(jiān)總局在回應(yīng)媒體提問時(shí)也提到，中國(guó)有超過13億人口，市場(chǎng)潛力巨大。

僅以中國(guó)腫瘤患者的用藥需求為例，近幾年中國(guó)腫瘤的發(fā)病率和死亡率居高不下。國(guó)家癌癥中心赫捷和全國(guó)腫瘤登記中心陳萬青等，于2016年1月25日在《Cancer J Clin》雜志上發(fā)表了“2015中國(guó)癌癥統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)”。據(jù)報(bào)告， 2015年估計(jì)中國(guó)有429.2萬例癌癥新發(fā)病例，281.4萬例癌癥死亡病例，這意味著全國(guó)每分鐘就有8個(gè)人被確診為癌癥，有5個(gè)人死于癌癥。

隨著老齡化的加劇，中國(guó)癌癥的發(fā)病率在逐年升高。僅就每10萬人口的癌癥發(fā)病率來看，中國(guó)并不比美國(guó)高。但中國(guó)人口基數(shù)龐大，因此對(duì)新藥有著巨大的市場(chǎng)需求。

《瞭望東方周刊》：醫(yī)藥市場(chǎng)咨詢公司IMS Health的最新數(shù)據(jù)顯示，2010～2014年，全球共有49種癌癥新藥上市，目前在英美兩國(guó)上市的數(shù)量均超過36種，而在中國(guó)上市的卻只有6種。這跟中國(guó)市場(chǎng)的巨大需求形成了強(qiáng)烈反差。對(duì)此你怎么看？

秦叔逵：中國(guó)確實(shí)存在上市新藥不多的現(xiàn)象，其中的原因多種多樣。

首先有中國(guó)自身的原因，比如國(guó)家食藥監(jiān)總局在回應(yīng)媒體時(shí)提到的知識(shí)產(chǎn)權(quán)保護(hù)不完善問題，還有醫(yī)保報(bào)銷目錄調(diào)整不及時(shí)的問題。

但也有國(guó)外藥企的責(zé)任。有一部分藥企只想在中國(guó)賺錢，卻不愿意在中國(guó)投資。他們聲稱中國(guó)市場(chǎng)重要，但是除了必要的注冊(cè)試驗(yàn)，幾乎沒有在中國(guó)開展任何研究；有些企業(yè)口口聲聲說為中國(guó)病人負(fù)責(zé)，但對(duì)于中國(guó)高發(fā)常見的腫瘤，比如肝癌、鼻咽癌、食道癌和胃癌，卻很少在中國(guó)開展相關(guān)的臨床實(shí)驗(yàn)。他們主要還是針對(duì)西方主流社會(huì)的高發(fā)疾病，如肺癌、乳腺癌、結(jié)腸癌、前列腺癌等進(jìn)行新藥研發(fā)。同時(shí)，這些藥企的新藥研發(fā)也很少讓中國(guó)的專家牽頭，做首席科學(xué)家。

有些藥企甚至想繞過中國(guó)的審批制度，投機(jī)取巧。比如它在美國(guó)做新藥注冊(cè)臨床試驗(yàn)要做六七百病例，到中國(guó)卻只做幾十例，然后就想在中國(guó)上市。

雖然近兩年這些情況有所改善，但整體上來說，真正將中國(guó)作為重要市場(chǎng)進(jìn)行開發(fā)，一開始就投入大量的人才和資金進(jìn)行研發(fā)的國(guó)際藥企，還是很少的。

希望國(guó)家食藥監(jiān)總局《關(guān)于調(diào)整進(jìn)口藥品注冊(cè)管理有關(guān)事項(xiàng)的決定》征求意見完成和公布后，能夠有明顯改觀。

《瞭望東方周刊》：世界衛(wèi)生組織臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)庫(kù)的統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示，截至2016年12月，在中國(guó)進(jìn)行的與癌癥相關(guān)的臨床試驗(yàn)研究有19103個(gè)項(xiàng)目，同期美國(guó)的數(shù)量為10.38萬個(gè)，是中國(guó)的5倍。你覺得中國(guó)自身在創(chuàng)新藥物研究方面是否也存在一些不足？

秦叔逵：我不知道這個(gè)數(shù)據(jù)的準(zhǔn)確程度如何，但我的感受是，最近兩年，中國(guó)的藥企在新藥研發(fā)方面表現(xiàn)突出。比如最近大熱的抗腫瘤藥物PD-1和PD-L1，美國(guó)共有4家藥企在中國(guó)做臨床試驗(yàn)，而中國(guó)已經(jīng)有10多家企業(yè)在做臨床實(shí)驗(yàn)了。

但在創(chuàng)新藥物的研發(fā)方面，中國(guó)確實(shí)還有很大的差距。

首先中國(guó)的藥企比國(guó)外的制藥公司實(shí)力差得多。中國(guó)有6000多家制藥公司，美國(guó)卻只有幾十家，但是人家一個(gè)公司十年前的研發(fā)人員要比我們十幾家藥企的研發(fā)人員還多。

據(jù)了解，美國(guó)一家藥企十年前專門做新藥研究的人員就有3000多人。而中國(guó)的藥企則過于分散，大多創(chuàng)新能力差，經(jīng)濟(jì)實(shí)力較弱。藥物創(chuàng)新需要大量的資金投入，比如一款抗癌新藥的臨床試驗(yàn)就要投入10億～15億美元，而且成功率極低，國(guó)內(nèi)很多藥企是沒有這樣的資金和風(fēng)險(xiǎn)承受能力的。

所以我們的新藥大部分都是仿制藥，因?yàn)檫@個(gè)相對(duì)來說投入少，風(fēng)險(xiǎn)小。

藥物創(chuàng)新不僅僅是制藥公司的事情，很多時(shí)候還要依賴臨床研究和研究轉(zhuǎn)化的突破。但是中國(guó)的大學(xué)、研究所、研究院的創(chuàng)新能力不足，基礎(chǔ)研究沒有辦法突破，不能提供新的東西，比如發(fā)現(xiàn)新的腫瘤靶點(diǎn)。

相信未來十年中國(guó)會(huì)有大批新藥上市

《瞭望東方周刊》：為了促進(jìn)國(guó)外新藥加快在中國(guó)上市，政府方面做了哪些工作？

秦叔逵：最近幾年，政府在推動(dòng)國(guó)外新藥上市方面投入很多，也做了大量工作。

比如在加快新藥引進(jìn)方面，國(guó)家食藥監(jiān)總局藥審中心增加了人手，改變了評(píng)審思路，提高了效率。過去我們一直是嚴(yán)進(jìn)嚴(yán)出的評(píng)審思路，總是希望能夠在評(píng)審階段就鑒別出藥物的安全性和有效性。但事實(shí)上，只要能夠保證藥的安全性就可以進(jìn)行臨床試驗(yàn)。因?yàn)樗幨遣皇怯行В颗R床試驗(yàn)來證明，而不是靠資料評(píng)審。

過去一個(gè)臨床試驗(yàn)申請(qǐng)批復(fù)平均需要16～18個(gè)月，現(xiàn)在批復(fù)的時(shí)間明顯縮短了很多。最近拜耳公司一個(gè)通過審批的新藥在八一醫(yī)院開展臨床試驗(yàn)，它是去年才申請(qǐng)的，很快就批復(fù)了。

在法規(guī)上，國(guó)家也出臺(tái)了一系列文件，都是為了提高外資藥品進(jìn)入中國(guó)的速度。

《瞭望東方周刊》：在推動(dòng)本土醫(yī)藥企業(yè)藥物創(chuàng)新方面呢？

秦叔逵：在鼓勵(lì)藥物創(chuàng)新方面，國(guó)家從2008年開始啟動(dòng)“重大新藥創(chuàng)制”項(xiàng)目，明確提出要突破一批藥物創(chuàng)制關(guān)鍵技術(shù)和生產(chǎn)工藝，研制30個(gè)創(chuàng)新藥物，改造200個(gè)左右藥物大品種。

國(guó)家通過旨在引進(jìn)海外高層次人才的“千人計(jì)劃”，匯聚了一批藥物創(chuàng)新領(lǐng)域的高素質(zhì)專家。他們中很多是從國(guó)際大藥企回來的，或者在高水平的大學(xué)研究所工作過，這些人對(duì)于提高我們的基礎(chǔ)研究水平和藥物創(chuàng)新能力非常有幫助。

2016年，國(guó)務(wù)院發(fā)布《關(guān)于開展仿制藥質(zhì)量和療效一致性評(píng)價(jià)的意見》，規(guī)定凡是2007年10月1日前批準(zhǔn)上市并列入國(guó)家基本藥物目錄的化藥仿制藥進(jìn)行一致性評(píng)價(jià)。仿制藥的一致性評(píng)價(jià)可以說是一項(xiàng)產(chǎn)品質(zhì)量升級(jí)工程。企業(yè)通過了一致性評(píng)價(jià)，就意味著其研發(fā)能力和產(chǎn)品質(zhì)量躍上了一個(gè)新臺(tái)階。

當(dāng)然，專家要能耐得住寂寞，沉住氣做一些深入研究，而不是只追求一些短平快的項(xiàng)目。制藥企業(yè)也不能再悶在實(shí)驗(yàn)室里，閉門造車，關(guān)起門來自己搞藥物創(chuàng)新，而是需要多與臨床交流，多了解臨床的需要。

《瞭望東方周刊》：你認(rèn)為還要多久我們才可以看到成果？

秦叔逵：新藥的研發(fā)需要一個(gè)過程。尤其這又是一項(xiàng)失敗率特別高的科學(xué)研究，在全世界范圍內(nèi)都是如此，新藥通過Ⅰ期、Ⅱ期臨床試驗(yàn)是很容易的，但是只有10%能夠通過Ⅲ期臨床試驗(yàn)，成功上市。也就是說有90%的新藥研發(fā)項(xiàng)目最終會(huì)以失敗收?qǐng)觥?/p>

所以，我們不能著急，但是也不必過于擔(dān)心。因?yàn)檫@幾年的科學(xué)發(fā)展、政策引導(dǎo)、工作改進(jìn)都是一個(gè)積淀的過程，相信未來十年中國(guó)會(huì)有大批新藥上市。

比如江蘇一家制藥企業(yè)的研究院，目前有近300名研究人員，而且他們大部分是海外留學(xué)歸國(guó)人員，很多都是國(guó)外大學(xué)研究所、大制藥公司從事新藥研究和制造的專家。所以，目前這家藥企已經(jīng)有2個(gè)1.1類的創(chuàng)新藥獲批上市，并有幾十個(gè)國(guó)家1.1類的創(chuàng)新藥正在不同的研發(fā)階段中。相信未來幾年，會(huì)不斷有更多更好的新藥加快上市。